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  • 图解表观遗传学 | 组蛋白修饰

    千次阅读 2020-11-22 16:41:26
    在了解组蛋白修饰前,先复习一下幼儿园学过的组蛋白结构。 我们都知道在细胞核中的染色体是高度压缩的,而折叠时DNA缠绕的就是组蛋白。 将组蛋白区域放大,我们就会看到这样一串念珠,组蛋白被一根DNA序列串起来。 ...

    一、组蛋白结构

    在了解组蛋白修饰前,先复习一下幼儿园学过的组蛋白结构。

    我们都知道在细胞核中的染色体是高度压缩的,而折叠时DNA缠绕的就是组蛋白。

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    将组蛋白区域放大,我们就会看到这样一串念珠,组蛋白被一根DNA序列串起来。

    mark

    为了方便研究,我们将一个组蛋白和其附近 147bp DNA片段,叫一个核小体。也就是说,

    核小体 = 组蛋白 + DNA(147bp)

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    把组蛋白拆开来,它其实有八个部分来构成:

    组蛋白八聚体 = 2个H2B + 2个H2A + 2个H3 + 2个H4

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    下面是检测到的组蛋白三维结构示意图,

    细心的你们一定会发现在每种组蛋白结构都会伸出来一小段“线头”,这是蛋白质的N端,也叫尾巴(tail)。

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    事实上,每个组蛋白结构都会延伸出这个“尾巴”:

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    我们今天的主角,组蛋白修饰就是在这个尾巴上进行的。

    二、组蛋白修饰的描述规则

    这种修饰时一种以共价方式进行的蛋白质翻译后修饰(PTM),包括:甲基化(M),磷酸化(P),乙酰化(A)等等。

    由于组蛋白修饰的类型众多,所以我们需要在称呼组蛋白修饰时,有一个规则:

    组蛋白结构 + 氨基酸名称 + 氨基酸位置 + 修饰类型

    在实际的应用中,我们一般这样写:

    • H3K4me3:代表H3组蛋白的第4位赖氨酸的三甲基化
    • H3K14ac:代表H3组蛋白的第14位赖氨酸的乙酰化

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    这些修饰都会影响基因的转录活性。而组蛋白H3是修饰最多的组蛋白。下面我们来详细看看:

    三、组蛋白修饰类型

    1、组蛋白甲基化

    甲基化取决于其位置和状态,与抑制或激活有关。

    组蛋白甲基化的位点是赖氨酸和精氨酸。

    赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化,精氨酸只能被一、二甲基化。

    研究表明,组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记,精氨酸甲基化与基因激活相关。

    相反,赖氨酸甲基化似乎是基因表达调控中一种较为稳定的标记。

    例如,

    • H3K4 的甲基化与基因激活相关
    • H3K9,H3K27单甲基化与基因激活有关,三甲基化与基因沉默相关
    • H3K9,H3K27甲基化会介导异染色质的形成

    2、组蛋白乙酰化

    组蛋白甲基化和乙酰化主要发生在它们的N-末端尾部并且可以影响基因的转录。

    组蛋白乙酰化主要与基因激活有关,组蛋白乙酰化主要发生在H3、H4的N端比较保守的赖氨酸位置上,是由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶协调进行。

    特定基因区域的组蛋白乙酰化和去乙酰化是以一种非随机的、位置特异的方式进行。

    乙酰化可能通过对组蛋白电荷以及相互作用蛋白的影响,来调节基因转录。

    组蛋白修饰 启动子 增强子 激活 抑制
    H3K4me1 ✓(多数)
    H3K4me3
    H3K27me1 ✓( 着丝粒异染色质区域 )
    H3K27me3 ✓( 常染色质区域 )
    H3K27ac
    H3K9me3 着丝粒异染色质区域
    H3K9me2 常染色质区域
    H3K9ac
    H3K14ac

    这些组蛋白修饰也可以共同作用来完成调控,比如,H3K9ac也与H3K14ac和H3K4me3高度共存共同作为活性基因启动子的标志。

    3、其他组蛋白修饰

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    四、怎么检测组蛋白修饰

    一般我们使用 ChIPseq 来对样本测序,以此来拿到全基因组上的组蛋白修饰图谱。

    点击传送门:

    https://zhuanlan.zhihu.com/p/279354841

    参考:

    https://en.wikipedia.org/wiki/Histone

    Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics ,2017

    Schematic representation of histone modifications. Based on Rodriguez-Paredes and Esteller, Nature, 2011

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    本文2220字,阅读需要7分钟

    核小体是染色质最小单元结构,由147个碱基的折叠DNA和8聚体组蛋白组成,组蛋白功能是通过一系列各种蛋白翻译后修饰来进行调节。这些修饰对于核小体的完整性至关重要,因为这些修饰控制着染色质的结构以及招募各种基因调控、DNA损伤修复和染色体凝聚的酶。尽管大部分科学家通过抗体富集的手段对组蛋白修饰进行确定,但是这些方法也有自身的限制,比如通量低,对过度修饰蛋白有偏好,因抗原表位可能被修饰所覆盖。

    组蛋白修饰

    表观遗传学定义为是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学调控对于生物体发育过程中起着非常重要作用,因为即使其DNA没有发生任何变化,但是生物体也会经历着显著的变化。

    表观遗传调控需要几个关键的组成部分,包括组蛋白翻译后修饰(PTMs)、组蛋白变体、非编码RNA、DNA甲基化和DNA结合因子,每一个都通过不同的机制影响基因表达。

    例如,DNA甲基化是一种较稳定的修饰,能够抑制基因翻译,而组蛋白变体和组蛋白修饰变化更为动态,并且可以通过各种形态影响染色质。组蛋白修饰主要分布在蛋白N端,是蛋白质暴露程度和变化程度最高的蛋白区域。然而,与普通蛋白相比核小体核心也有较高的修饰程度。尽管在过去十年中组蛋白修饰定义很确切,但是仍然有很多与这些修饰相关的功能并不明确。很大程度上由于大多数组蛋白并不是单独工作的,而是与其他进行协同作用,以改变特定的生物学过程例如基因转录。例如,p21基因上的组合修饰H3S10K14ac激活了它的转录,而这两个修饰中任意其中一个单独发生修饰都不会激活它的转录。HP1蛋白通过识别H3K9me2/me3将染色质聚集,并且将其周围的核小体进行修饰。但是当周边临近的S10发生磷酸化后,HP1不能结合H3K9me2/3,H3K4乙酰化抑制spCHp1蛋白与H3K9me2/3的结合。

    这些例子强调了实现组蛋白功能变化并不是因为单一修饰改变而改变,而是各种不同修饰共同作用的效果。

    分析方法

    其修饰的复杂性也增加了分析的困难程度,因为组蛋白之间通常含有相似的序列,并且起着不同的作用。当然随之而来的是各种科学手段去检测组蛋白修饰,例如WB是一种常见的以抗体为基础的技术手段,被运用在确定各种组蛋白。

    然而这种手段有一些自身的限制:

    1.不能确定未知的蛋白修饰,只能确定一种已知的修饰

    2.因为组蛋白之间存在相同的修饰,因此会出现偏差而影响对目标修饰的亲和特异性

    3.不能识别多种修饰类型

    4.相似的组蛋白之间会发生相互反应

    有科学家研究过超过25%的商业化抗体未能成功检特异检测成功,在特异性的抗体中,20%以上的抗体在染色质免疫沉淀实验中失败。质谱是较为适合研究新型修饰或者几种组合修饰的新型分析工具,已经广泛应用于组蛋白修饰鉴定中。

    这主要是因为质谱的高灵敏度和高精准度,以及能够进行大规模分析的能力。自上而下的策略是目前最常用的以质谱为工具的蛋白质组学的分析策略,可以对组蛋白酶解成短肽(5-20aa),并通过质谱进行高通量分析。然而组蛋白对于通过这种自下而上的检测策略却是带来了较大的挑战,因为其内部富含赖氨酸和精氨酸,

    因此,进行胰酶酶切的过程中会导致肽段被处理的过于短小而不能通过液相保留并且也不能清楚的确定修饰所发生的位点。

    为了规避上述问题,下面文章所采用的方法是将赖氨酸和N端进行化学衍生化处理。本方法中的丙酸酐的使用是进行化学衍生化的较为有效的处理试剂,衍生化作用可以将氨基酸的未发生修饰的ɛ氨基集团进行单甲基化处理,可是后续胰酶仅能和C端的精氨酸发生反应。氨基端的衍生物化可以增加肽段的疏水性,从而使反色色谱能够保留,在这里如图1所示描述了自上而下的蛋白质组学手段对组蛋白修饰进行分析。

    在这里插入图片描述

    图1

    该实验策略实现了单组蛋白修饰的量化以及组蛋白修饰组合修饰的类型确定。

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    尽管我们一直认为压力会让我们早早地进入坟墓,但现在一项有趣的新发现表明,早年的生活压力实际上可能会阻止这种可怕的命运。美国密歇根州安阿伯市密歇根大学Ursula Jakob团队的最新研究发现,归功于表观遗传效应,秀丽隐杆线虫在发育阶段的压力水平升高与抗压能力提高和寿命延长有关。

    这个团队的研究表明个体氧化应激的增加(由于活性氧水平升高)与寿命的延长和抗应激能力的增强有关。总的来说,这些工作表明,这种压力源可能有助于调节寿命和早期发育阶段。

    所以,把你的烦恼放一边,让我们进行深入探讨:

    • 研究人员使用一群同步的普遍表达整合氧化还原传感蛋白的线虫进行研究,结果发现,早期发育过程中自然发生的瞬时的,看似随机的ROS增加会增强成年动物的抗逆性(针对热休克和氧化剂),并且平均寿命可延长18%。
      在这里插入图片描述
    • 然而,随后的基因表达分析表明,在ROS水平较高的动物中,常见的与热休克和氧化应激相关的基因并没有发生变化。
    • 相反,ROS水平的升高导致了H3K4me3水平的整体下降(由Western blotting检测),这可能介导了观察到的表型变化。
      在这里插入图片描述
    • 作者指出其他标记,例如H3K27ac或H3K27me3的水平并没有变化。
    • 根据已发表的染色质免疫沉淀数据的分析,在具有较高ROS水平秀丽隐杆线虫中发现的那些差异表达基因中,约有四分之一具有发育设定的H3K4me3修饰。
    • 在人类癌细胞中进行的验证性研究证实,通过siRNA靶向H3K4甲基化酶复合体成员,在H3K4me3水平耗尽后,总体H3K4me3水平具有ROS敏感性,并且抗逆性增强。
      在这里插入图片描述
    • 其他体外研究确定SET1 / MLL组蛋白甲基转移酶是COMPASS H3K4-三甲基酶复合物的氧化还原传感器。
    • 质谱分析强调,ROS水平通过氧化SET区域内的保守半胱氨酸影响组蛋白甲基化活性,这是对这类调控的首次描述。
    • 总的来说,这些发现暗示了早期生命事件、ROS敏感的表观遗传标记、抗逆性和寿命之间的奇妙联系。资深作家Ursula Jakob表示:“人们普遍认为,生命早期事件对以后的生活有如此深远、积极的影响,是令人着迷的。鉴于压力、衰老和与年龄有关的疾病之间的密切联系,生活中的早期事件也可能会影响与年龄有关的疾病的易感性,例如痴呆症和阿尔茨海默氏病。”

    参考文献:

    Bazopoulou D, Knoefler D, Zheng Y, et al. Developmental ROS individualizes organismal stress resistance and lifespan. Nature. 2019;576(7786):301-305.

    染色质免疫沉淀后测序(ChIP-seq)是一种针对DNA结合蛋白、组蛋白修饰或核小体的全基因组分析技术。由于二代测序技术的巨大进步,ChIP-seq比其最初版本ChIP-chip具有更高的分辨率、更低的噪声和更大的覆盖范围。随着测序成本的降低,ChIP-seq已成为研究基因调控和表观遗传机制不可或缺的工具。

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    #组蛋白:(histone)是真核生物体细胞染色质与原核细胞中的碱性蛋白质,和DNA共同组成核小体结构。它们是染色质的主要蛋白质组分,作为DNA缠绕的线轴,并在基因调控中发挥作用. 所以组蛋白是在所有真核生物的细胞核中,与DNA 结合组成的碱性蛋白质的总称。组蛋白的基因非常保守。亲缘关系较远的种属中,四种组蛋白(H2A、H2B、H3、H4)氨基酸序列都非常相似。存在五个主要的组织蛋白家族: H1/H5,H2A,H2B,H3和H4。 组织蛋白H2A,H2B,H3和H4被称为核心组织蛋白(Core Histone),而组织蛋白H1/H5被称为连接组织蛋白(Linker Histone)。

    组蛋白修饰(histone modification)是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化乙酰化磷酸化、腺苷酸化、泛素化ADP核糖基化等修饰的过程。

    组织蛋白进行翻译后修饰以更改它与DNA及其他核蛋白的相互作用组织蛋白H3及H4有着核小体伸出的长尾巴,能够在不同的地方进行共价修饰这种修饰包括有甲基化瓜氨化乙酰基化磷酸化小泛素相关修饰化泛素化二磷酸腺苷核糖基化。组织蛋白核心(即H2A及H3)亦可以作出修饰。修饰的组合可以组成编码,成为组织蛋白编码。组织蛋白修饰在不同的生物过程起着作用,包括基因表观调控DNA修复有丝分裂减数分裂

    组织蛋白修饰的命名是:

    1. 先以组织蛋白名称开始,如H3;
    2. 单一字母的氨基酸简称,如K代表赖氨酸,及在蛋白质的位置;及
    3. 修饰的种类,Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙酰化及Ub即泛素化

    举例来说,H3K4Me就代表组织蛋白H3从N端开始起计第4个赖氨酸的甲基化。

     

    核小体:Nucleosome 是组成真核生物染色质(除精子染色质外)的基本单位。核小体是由DNA4对组蛋白(共8个)组成的复合物,其中有H2AH2B二聚体两组以及H3H4的二聚体两组。另外还有一种H1负责连结两个核小体之间的DNA。

    核小体由 DNA双螺旋和组蛋白组成。

     

    #转录因子transcription factor:

    是指能够结合在基因上游特异核苷酸序列上的蛋白质,这些蛋白质能调控其基因的转。方法是转录因子可以调控核糖核酸聚合酶(RNA聚合酶,或叫RNA合成酶)与DNA模板的结合。

    转录因子的本质是与DNA特异性结合的一系列蛋白质。一般有不同的功能区域,如DNA结合结构域效应结构域

    转录因子不单与基因上游的启动子区域结合,也可以和其它转录因子形成转录因子复合体来影响基因的转录,可以产生很复杂而精细的影响。结合在DNA上的启动子以及增强子之类控制转录的区域上,促进或者抑制DNA上的遗传信息向RNA转录的过程。转录因子的这一机能可以单独,或者通过与其它蛋白质形成复合体来完成。

    转录因子所结合的那段DNA序列被称为转录因子结合领域。转录因子通过氢键和范德华力组合装配后与这些区域产生化学性结合。由于这些化学性相互作用的特性,使得大多数转录因子都能与个别DNA序列发生特异性结合。然而,转录因子结合区域的全部碱基实际上并不一定都与转录因子接触,结合力的大小也因此而有所不同。因此,转录因子并非仅仅与单一DNA序列相结合,而可能是拥有相似序列的多个区域都能成为靶结合区。

    染色质的结构,染色质中DNA和组蛋白的结构状态也影响转录。

    Functions Of Transcription Factors

     

    • recognize target sequences in DNA
    • interact with other transcription factors

    转录因子和反式作用因子,顺式作用元件的关系:https://www.ndsu.edu/pubweb/~mcclean/plsc731/cis-trans/cis-trans6.htm

     

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