Gd-DTPA钆元素钆元素对比磁共振造影剂 氟-19磁共振/荧光双模态显影剂19F MRI

钆对比剂的原理

钆(Gd)元素螯合物是所有磁共振造影剂中使用较广泛的。由于其独特的电子结构，Gd3+具有7个不成对电子，这些电子与质子一样为偶极子，具有磁矩，其磁矩约为质子的657倍。Gd具有很强的顺磁性。顺磁性是某些材料的固有属性，当置于外部磁场中时会暂时磁化。事实上，Gd是室温下仅有的四种可以磁化的元素之一(另外三种是铁、镍和钴)。Gd强大的顺磁性使其作为磁共振造影剂非常有用。在磁共振图像中没有直接看到钆的存在，但通过促进附近氢质子的弛豫间接地显示了它的存在。Gd优先缩短其积累的组织中的T1值，使其在T1加权图像上变亮。顺磁性可能存在于很大的范围内--从亚原子到原子再到整个分子。核顺磁性是造成核磁共振现象的一种形式，除了在原子核的附近，它是极其微弱的。它在确定整个原子(如钆)的总体顺磁性质方面作用很小，甚至没有作用。钆化合物表现出的顺磁性形式来自电子，而不是质子，被称为居里顺磁性。由于电子具有相同的自旋，在无顺磁性物质的情况下，组织的T1、T2驰豫时间是由质子之间的偶极子-偶极子相互作用，形成局部磁场波动所引起的，在有不成对电子的顺磁性物质（如钆）存在时，由于电子的磁化率是质子的657倍，从而产生巨大磁场波动，所以它们的旋磁比是质子的657倍。结果造成T1和T2驰豫时间缩短。如果这些电子在壳层或成键轨道上保持不成对，不平衡的自旋就会产生一个强大的磁矩，能够在附近的原子核中诱导核磁弛豫。这就是钆等元素所具有的块状顺磁性的根源。钆在元素周期表上的原子序数为64。它在镧系元素中占有中心地位。

镧系元素是一种稀土金属，其化学分类是因为它们拥有部分填充的电子内壳(4f和5d层)。元素周期表Gd中性Gd原子的电子结构如图所示：

其4f亚壳层中的7个未配对电子，这解释了该元素强烈的顺磁性。在电离状态下，Gd+3为成键提供了6s2和5d1电子，使其4f7电子壳层完好无损。因此，即使在造影剂配方中螯合到诸如DTPA的配体时，Gd的强大磁矩也在很大程度上保持不变，所以，钆的螯合物也有很强的顺磁性，因此，可以做磁共振的造影剂。

钆对比剂的临床应用

在钆造影剂浓度较低时，由于组织的T1驰豫时间较长，所以造影剂对组织的T1驰豫时间影响大，缩短了T1驰豫时间，在T1WI上含有对比剂的组织信号增高，即阳性增强效应，身体大多数部位增强利用的就是此效应，例如中枢神经系统的增强以及CE-MRA。

随着钆造影剂浓度增加，T2缩短效应明显，导致T2的增强作用掩盖了T1的增强作用，这是采用T2WI或T2※WI成像时，含有对比剂的组织显示为低信号，即阴性增强效应，又叫T2负性对比增强效应，例如臂丛神经成像。

MRI造影

多西他赛MRI影像脂质体

DocetaxelloadedMRInanoparticle

 

喜树碱MRI脂质体

CamptothecinloadedMRInanoparticle

 

表多柔比星脂质囊泡

DoxorubicinloadedMRInanoparticle

 

辛伐他汀长循环脂质体

simvastatinlong-circulationnanoparticle

 

盐霉素多囊脂质体

salinomycinloadedMVL

 

MRI多功能脂质体

MRImulti-functionLiposomes

 

NIR荧光MRI双模影像微粒

NIR&MRIfunctionnanoparticle

 

载Gd-DOTA影像囊泡

PolymersomeEncapulatedGDforMRIConstrat

 

T1对比剂Gd钆纳米囊泡

GadoliniumT1contrastNanobulbleforMRI

 

载USPIO聚合物纳米囊泡

USPIOloadedPolymerNanobulble

CT造影

荧光造影

近红外荧光DIR纳米囊泡

超声造影

载雷帕霉素超声微泡对比剂（BDView-US/Drug）

Rapamycinloadedultrasoundmicrobubblecontrastagent（超声影像；可同时递送药物分子雷帕霉素）；粒径控制1000nm

 

超声&MR成像对比剂（BDView-US/MRI）

UltrasoundMRimagingcontrastagent（超声影像；可同时递送磁共振T1影像分子）；粒径控制1000nm

 

超声荧光成像气泡（BDView-US/Tracer）

Ultrasoundfluorescenceimagingnanobubble（超声影像；可同时递送活体荧光造影剂）；粒径控制1000nm

 

超声成像阳离子微泡（BDView-US/Trans+）

Ultrasoundimagingcationicmicrobubbles（超声影像对比功能）；粒径控制1000nm

 

超声气泡对比剂（BDView-USPrime）

Ultrasoundcontrastbubble（超声影像功能）；粒径控制1000nm

 

超声释放核酸纳泡（BDView-US/Trans+）

Ultrasoundreleasingnucleicacidnanobubbles（超声影像；可超声响应释放药物分子）；粒径控制1000nm

 

超声释放紫杉醇微泡（BDView-US/Drug）

Ultrasoundreleaseofpaclitaxelmicrobubbles（超声影像；可超声响应释放紫杉醇分子）；粒径控制1000nm

 

释药型超声造影微泡（BDView-US/Drug）

Drugreleaseultrasoundmicrobubble（超声影像；可同时递送药物分子）；粒径控制1000nm

 

超声微纳气泡&磁共振双模影像对比剂（BDView-US/MRI）

Ultrasoundmicrobubbles&MRIdualmodeimagingcontrastagent（超声影像；可同时磁共振T1影像剂）；粒径控制1000nm

 

活体荧光&超声对比双模影像剂（BDView-US/Tracer）

Dualmodeimagingagentoffluorescenceultrasoundcontrast（超声影像；可同时递送活体荧光染料）；粒径控制1000nm

 

运载核酸型超声对比剂（BDView-US/Trans+）

BDView-us/trans+（超声影像；可同时递送核酸载体）；粒径控制1000nm

 

紫杉醇&超声微泡对比剂（BDView-US/Drug）

Paclitaxel&ultrasoundmicrobubblecontrastagent（超声影像；可同时递送药物紫杉醇）；粒径控制1000nm

 

超声纳米造影剂（BDView-USPrime）

Ultrasoundnanobubblecontrastagent（超声影像功能）；粒径控制1000nm

 

阿霉素&全氟烷超声微泡（BDView-US/Drug）

Adriamycinperfluoroalkaneultrasoundmicrobubbles（超声影像；可同时递送化学药物阿霉素）；粒径控制1000nm

 

全氟烷类超声对比微泡（BDView-USPrime）

Perfluoroalkaneultrasoundcontrastmicrobubbles（超声影像）；粒径控制1000nm

 

全氟烷-顺铂超声囊泡

PerfluoraneandCisplatinloadedultrasound-sensitiveNanobulble

 

全氟烷超声释药囊泡

UltrasoundResponsiveNanobulbleEncasultedPerfluorane

 

液态氟碳纳米粒造影剂

LiquidFluorocarbonContrastAgentLoadedNanocomplex

 

全氟丙烷微泡

PerfluoropropaneMicrobubbles

SPECT影像

影像双模态

磁共振T1/T2复合造影囊泡

T1/T2CompoundContrastPolymersome

 

超声-磁共振复合影像囊泡

ComplexedNanobulbleforUltrasoundandMRIImage

wyf 03.31

新型磁共振成像对比剂高单分散磁性纳米氧化铁颗粒/Biotin-Gd-DOTA，生物素修饰的钆DOTA-Gd-peptide，钆修饰多肽

新型磁共振成像对比剂高单分散磁性纳米氧化铁颗粒/Biotin-Gd-DOTA，生物素修饰的钆DOTA-Gd-peptide，钆修饰多肽

 

近年来，随着纳米科学与技术的快速发展以及其与生命科学、医学工程学等学科的交叉融合，产生了如纳米医学、纳米生物学等许多新兴学科和领域。这些交叉领域的研究有望为解决当前重大疾病诊疗领域的技术挑战提供新思路和新方法。在诸多生物医学纳米材料中，磁性纳米生物材料因其独特的磁学性质在临床诊断和生物医学研究中获得了广泛应用，如肿瘤影像诊断和磁热疗、磁分离和即时检验、干细胞与再生医学\脑部神经刺激和可控药物递释等(图1)。

图1 氧化铁纳米颗粒的生物医学应用

除了利用纳米材料化学组成、结构相关的生物学效应以外，磁性纳米材料生物医学应用的主要范式是：利用纳米材料小尺寸特点将其递送到特定的生物靶点，通过施加安全且无组织穿透深度限制的外磁场刺激，促使磁性纳米材料产生磁、热、力等物理效应并作用于生物靶点，继而引发多种生物学效应实现诊断或治疗功能。由此可见，磁性纳米材料是实现磁诊疗功能的介质，而其性能在很大程度上取决于纳米材料磁学特性与外部磁场之间的耦合效率以及磁场诱导物理效应对生物学效应的激活效能。该领域科学研究的较终目标是在活体内实现可远程磁操控的医疗纳米机器人，能够进行疾病预警并遵循医生指示执行相关治疗功能。为更好地实现这个远景目标，需要材料化学、纳米磁学、生物学、医学以及工程学等多个学科知识深度融合，并在不断的发展过程中逐渐形成“纳米磁医学工程”等新的交叉学科和方向。

 

安全并有效是医疗技术临床应用的要求，磁性氧化铁颗粒是当前唯一被批准用于临床的无机材料纳米药物，具有优异的安全性。而磁场相关医疗技术往往具有非侵入式、可实时调控、无辐射危害等优势。因此，以临床医学应用的角度，开展磁场作用下氧化铁纳米材料生物效应的跨学科、创新性的科学研究有望为生物医学领域带来变革性的医疗技术，改善当前疾病治疗效果，满足我国人民对健康和美好生活的期盼。

 

2 磁场诱导的物理效应

 

磁学性质是磁性纳米材料生物医学应用的关键，通过材料设计可以有效的调控纳米材料的磁学特性，从而提升应用性能。一般来说，其磁学性能参数主要包括：饱和磁化强度(Ms)、磁各向异性(K)、剩磁(Mr)和矫顽力(Hc)等。磁化强度是描述宏观磁介质磁性强弱程度的物理量。对于铁磁有序的纳米氧化铁材料，其随外磁场不断增强能够达到的较大磁化强度即饱和磁化强度，该参数与纳米材料的尺寸、组分和形貌等相关。例如，饱和磁化强度在阈值内随颗粒尺寸的增加成比例地增大，超过阈值后趋于恒定并且接近体相材料的磁化强度[5]。磁各向异性是指在不同方向磁化难易程度不同，包括磁晶各向异性、表面各向异性及交换各向异性。磁晶各向异性受晶胞结构影响，如氧化铁纳米颗粒中Fe2+完全被Co2+替代时，磁各向异性比原来颗粒增加了20 倍[6]。表面各向异性及交换各向异性受颗粒形貌影响，一般比表面积大的纳米颗粒对表面各向异性贡献更显著，核壳结构也会影响交换各向异性[5， 7]。矫顽力能体现材料抵抗退磁的能力，受颗粒尺寸变化的影响较为显著。纳米材料晶粒尺寸小于单畴尺寸时，其矫顽力随粒径的增大而增大。由此可见，铁磁性纳米材料表现出尺寸依赖的磁学特性，当尺寸小于某一临界值，其磁晶各向异性能(KV)小于室温热能(KT)时，其矫顽力与剩磁趋向于零，呈现超顺磁性质。

 

磁性纳米材料响应外磁场可以产生多种物理学效应，不同的应用对材料磁学性能的要求不同。因此，设计高应用性能磁性纳米介质时，需要综合多方面因素考虑(图2)。磁性纳米材料在外磁场作用下，可产生局域的诱导磁场。该局域磁场能够影响被射频脉冲激发的氢质子弛豫过程，显著缩短弛豫时间，从而增强该区域的磁共振信号。纳米氧化铁作为典型的T2磁共振增强对比剂，其弛豫效能与饱和磁化强度的平方成正比。在梯度磁场或者旋转磁场下，磁化的纳米材料可以产生纳米尺度的力学效应，其磁力大小与饱和磁化强度与外磁场梯度的积成正比。在外加中频交变磁场(100—500 kHz)中，磁性纳米材料可通过磁滞损耗将磁场的能量转化为热能[8]。对于超顺磁纳米颗粒，其产热机制可以简化为布朗和尼尔弛豫损耗之和。当颗粒尺寸大于单畴尺寸时，其布朗弛豫对产热有较大的贡献；而小于单畴尺寸的颗粒主要以尼尔弛豫贡献为主，与磁各向异性能成正比[9]。磁性纳米材料磁热效率可以用比吸热速率(SAR)或固有损耗功率(ILP)来评价，产热效率与磁场的频率和强度以及颗粒的饱和磁化强度有关。比吸收速率没有考虑磁场参数的影响，不能将不同磁场参数下的实验结果进行比较，而固有损耗功率与磁场参数无关，可以用来衡量不同外场下材料的磁热转换性能。

图2 纳米氧化铁尺寸依赖的磁学特性与医学应用基础(a)尺寸依赖的磁滞回线；(b)磁性纳米材料对氢质子磁共振弛豫的影响；(c)磁场诱导的磁力效应；(d)磁感应热机制中的布朗和尼尔弛豫损耗

MRI的T1造影剂

名称：Gd-DTPA/Gado-DTPA

全称：Gadolinium-DTPA

中文名称：二乙三胺五乙酸钆络合物/钆喷酸葡甲胺盐

名称：Gd-BSA

全称：Gadolinium-labeledbovinealbumin

中文名称：钆-牛血清白蛋白

名称：Gd-BSA-FITC

全称：Gadolinium-labeledbovinealbumin-Fluorescein

中文名称：钆-牛血清白蛋白-绿色荧光素

名称：Gd-BSA-RhodamineB

全称：Gadolinium-labeledbovinealbumin-RhodamineB

中文名称：钆-牛血清白蛋白-红色罗丹明

名称：Gd-IgG

全称：Gadolinium-labeledImmunoglobulinG(bovine),Gd-IgG

名称：Gd-ProteinA

全称：Gd-ProteinA, Gadolinium-ProteinA

中文名称：钆-蛋白A

名称：Gd3O4

全称：Gadoliniumoxidenanoparticles

中文名称：纳米钆氧化物

名称：PLL-Gd

全称：Gadolinium-Polylysine/Gadolinium-labeledpolylysine

中文名称：聚赖氨酸-钆

名称：Gd-DOTA

全称：Gadolinium-Gadolinium(III)1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetate

中文名称： 钆-大环配体

Gd-p-SCN-Bn-DOTA

名称：Gd-p-SCN-Bn-DOTA

中文名称： 钆-大环配体

名称：14:0PE-DTPA(Gd)，DMPE-DTPA-Gd

全称：1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaaceticacid(gadoliniumsalt)

中文名称： 钆-大环配体-磷脂

名称：DTPA-BSA(Gd)，DTPA-BSA-Gadolinium

全称：DTPA-bis(stearylamide)(gadoliniumsalt)

中文名称： 钆-大环配体-牛血清白蛋白

T2型造影剂-超顺磁性四氧化三铁颗粒（USPIO/SPIO）

wyf 04.07

超顺磁性四氧化三铁颗粒（USPIO/SPIO）造影剂，其作用机理是降低T1、T2弛豫时间，主要是用于磁共振成像的各种医学应用，特别是对体内网状内皮系统有特异性，能用于肝脏，淋巴，骨髓等器官的增强显影。

 优点

²双功能造影，可做T1 和T2 加权成像

²血液半衰期长，可达30min以上

²网状内皮系统特异性

²有很好的静脉造影效果

² 可用于细胞标记体内示踪实验

血管造影：

肝脏肿瘤造影：

T2造影剂列表：

Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality Hydroxyl

Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality amine

Rhodamine B- Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality amine

EverGreen-Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality amine

Coumarin-Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality amine

Proprietary-Dextran@Fe3O4 Nanoparticle，Functionality amine

Fe3O4 Superparamagnetic，Functionality2carbon amine

Fe3O4 Superparamagnetic，Functionalityaromaticamine groups

PLL@Fe3O4 Superparamagnetic，Functionalityamine groups

Rhodamine B Fe3O4 SuperparamagneticNanoparticles，FunctionalityCarboxyl groups

Fe3O4 Superparamagnetic Nanoparticles，FunctionalityCarboxyland amine groups

Rhodamine B-Fe3O4 SuperparamagneticNanoparticles，FunctionalityCarboxyl and amine groups

Poly L-Tyrosine@Fe3O4 Nanoparticles

Azide@Dextran@Fe3O4 Nanoparticles

Biotin@Fe3O4 Nanoparticles

DOTA@Fe3O4 Nanoparticles

R-CYX005    Oleic acid modified Fe3O4nanoparticles   5mg/ml  

R-CX005    Fe3O4Magnetic nanoparticles in water   5mg/ml 

R-CHX002   SiO2@Fe3O4 Magnetic nanoparticles      2mg/ml

R-CHNX002 SiO2@Fe3O4 Magnetic nanoparticles coating amine function  2mg/ml

R-CHCX002  Fe3O4Magnetic nanoparticles coating carboxyl function  2mg/ml 

R-CJ100X0  PEG@Fe3O4 Magnetic nanoparticles  2mg/ml

R-CKX002   Chitosan@Fe3O4 Magnetic nanoparticles 2mg/ml 

R-CAX002   PAA@Fe3O4 Magnetic nanoparticles  2mg/ml  

R-CVX0002   PVP@Fe3O4 Magnetic nanoparticles   2mg/ml  

R-CBX0010  Streptavidin@Fe3O4 Magnetic nanoparticles   1mg/ml 

R-CM10050  mesoporous silica@ Fe3O4 Magnetic nanoparticles

R-CMN10050 mesoporous silica@ Fe3O4 Magnetic nanoparticles coating Amine function

R-CMF10050  mesoporous silica@ Fe3O4 Magnetic nanoparticlescoating FITC function

R-JC30005   Au Coated Fe3O4 Magnetic Nanoparticles 

R-C001002   PLL@Fe2O3 Nanoparticles   1mg/ml  

R-C002005   PEI@Fe3O4 Magnetic Nanoparticles