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  • 非靶向代谢组学数据分析方法总结

    万次阅读 多人点赞 2019-04-30 18:53:10
    生物信息学早已不再局限于基因组学领域了,后基因组学越来越受到关注,并且这几年“多组学”的也研究越来越多。其中,代谢组学是相对比较年轻的...代谢组学分为靶向代谢组学和非靶向代谢组学,本文将结合本人的经...

    生物信息学早已不再局限于基因组学领域了,后基因组学越来越受到关注,并且这几年“多组学”的也研究越来越多。其中,代谢组学是相对比较年轻的一门学科,“代谢组”(metabolome)的概念于1998第一次被提出。基因组学和转录组学是生物信息的上游,更多的体现的是生物活动的内在本质因素,而代谢组学是生物信息的最下游,体现的是生物活动的表型结果。代谢组学分为靶向代谢组学和非靶向代谢组学,本文将结合本人的经验和所学,综述非靶向代谢组学的数据分析方法。

    本文可结合另一篇博客(代谢组学数据分析的统计学方法综述)一起阅读,以便加深理解。

     

    概述

    什么是“代谢组学”(metabolomics)呢?

    首先,我们得明确什么叫“代谢物”(metabolite)。维基百科的定义:A metabolite is the intermediate end product of metabolism. The term metabolite is usually restricted to small molecules. 百度百科的定义:代谢物亦称中间代谢物,是指通过代谢过程产生或消耗的物质,生物大分子不包括在内。

    目前METLIN数据库中的标准代谢物分子总共超过200,000 种;一般非靶向代谢组学使用质谱仪能检测到人体血液中的代谢信号峰大约接近10,000个。由此可知,代谢组学的特征维度是比较大的。

    其次,我们了解下什么叫“代谢组”(metabolome)。维基百科的定义:The metabolome refers to the complete set of small-molecule chemicals found within a biological sample. The biological sample can be a cell, a cellular organelle, an organ, a tissue, a tissue extract, a biofluid or an entire organism. 百度百科的定义:代谢组是指生物体内源性代谢物质的动态整体。而传统的代谢概念既包括生物合成,也包括生物分解,因此理论上代谢物应包括核酸、蛋白质、脂类生物大分子以及其他小分子代谢物质。但为了有别于基因组、转录组和蛋白质组,代谢组目前只涉及相对分子质量约小于1000的小分子代谢物质。

    那么“代谢组学”(metabolomics)怎么定义呢?维基百科上说:Metabonomics is defined as "the quantitative measurement of the dynamic multiparametric metabolic response of living systems to pathophysiological stimuli or genetic modification". 百度百科的解释是:代谢组学是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想,对生物体内所有代谢物进行定量分析,并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式,是系统生物学的组成部分。注意,代谢组学还有个英文写法是“metabonomics”,这两个写法都是可以的,但其实这两个词的侧重点有些区别,此处不深究,感兴趣的童鞋可以自行查找资料了解。

    代谢组学从研究特点上可分为非靶向代谢组学和靶向代谢组学。非靶向代谢组学无偏向地检测样本中所有能检测到的代谢物分子,是通过生信方法进行差异分析和通路分析,寻找生物标志物,初步建立模型或代谢物Panel的组学方法。而靶向代谢则是针对特定的代谢物进行检测,由于其使用标准品,因此可以实现代谢物的绝对定量(非靶向代谢组学只能相对定量)。

    用于代谢组学研究的样本,主要包括:组织、血液、尿液等,其他如生物体液、分泌物或排泄物也常用于代谢组学研究。

    数据采集的方法上来看,主要分为:核磁共振(NMR)、气质联用(GC-MS)及液质联用(LC-MS)。NMR的灵敏度最低,LC-MS的灵敏度最高(可以检测到更多的代谢物)。采集的数据经过处理,可转化成各个代谢信号峰的相对含量值表(常使用XCMS等工具进行处理)。

    总的来说,完整的代谢组学研究,应包括实验设计、样本处理、数据采集、数据分析这几个部分,本文仅介绍非靶向代谢组学数据分析部分(注:本人接触的是血标本的LC-MS数据)。

     

    数据预处理

    采集的数据经过处理,可转化成各个信号峰的相对含量值表,这个表一般形式为:每一行代表一个信号(可由RT[保留时间]和m/z[质荷比]确定一个信号峰)在各个样本中的相对含量,也就是说,每一列代表每个样本中各个信号的性对含量(前几列除外,表示各信号的RT、m/z等信息)。每个信号可用RT值和m/z值组合进行命名。

    对于得到的这个表,我们常常进行如下3个预处理操作:信号峰注释、标准化校正、质控。

    信号峰的注释。可以对同位素峰、加合物峰进行注释,甚至可以初步鉴定部分信号峰所对应的代谢物名称。

    标准化校正。可分为批次内校正和批次间校正。需要校正是因为仪器不稳定等情况,可能使信号峰的相对含量出现误差。校正的方法有几种,目前一般首选基于QC样本的标准化方法,即:将所要采集的所有样本取等量混合起来,组成QC样本,然后在采集数据的时候,每隔一定数量的样品,插放一份QC样本。因为QC样本都是一样的,因此可以用QC样本来反映数据采集过程中信号的偏移规律。校正的工具,目前主要推荐中科院ZhuLab开源的MetNormalizer(朱正江研究员的博士生申小涛师兄开发)。

    质控。对每个信号峰的QC样本求RSD(相对标准偏差),通常需舍弃RSD超过30%的信号峰(数据质量太差)。

     

    统计分析

    单变量分析

    二分类问题的单变量分析主要分为:Wilcoxon秩和检验(或 t检验)和 Fold Change分析。多分类问题可能需要ANOVA等方法。常用的可视化方法为 Volcano Plot (火山图),可初步筛选出同时满足Wilcoxon检验统计学差异Fold Change倍数差异的信号峰。单变量分析很简单,但常常很有效。

    值得注意的一点是,单变量统计学检验,其p值的阈值设定,严格来说不应该设定为0.05,需要进行FDR校正(高维数据进行多次假设检验,容易产生大量的假阳性)。但作为初筛,许多研究往往卡得比较松。

    单变量分析中,采用中位数还是平均数来代表一个组的值呢?比如计算FC时,是用两组的中位数计算FC还是用均数去计算FC呢,以及统计学检验使用t检验还是选择wilcoxon检验呢?一般来说,如果数据分布是正态分布,则用均数,否则用中位数。

    慎用FC值(个人观点):随便使用FC值去筛选变量,很可能导致重要变量被筛出局,举个栗子:

    代谢物X在A组15个病例中的峰值分别是:92,95,95,96,96,97,98,100,101,101,101,102,102,103,103,中位数或平均数大致为100;

    代谢物X在B组15个病例中的峰值分别是:106,107,108,108,108,108,109,110,111,112,112,112,113,113,115,中位数或平均数大致为110。

    代谢物X的FC值(B/A)为1.1。若此时设定FC值以1.2作为界值,X将被排除出模型;然而X可能是一个很好的biomarker,无辜出局。

    那么,何时用FC值呢?FC值方法有个特点:FC值越接近1的变量,成为好的biomarker的概率越低。也就是说,噪音变量特别多的时候,采用FC值去排除噪音变量的效率很高。亦即信噪比很低时,FC很管用。所以在特征特别多的任务中,初筛变量的第一步会用FC爽一爽。但若建模效果不理想,有可能是初筛时排除了有效的特征,这个时候应该回过头来放宽界值甚至去除FC标准。

    P值是否也需要注意?相对来说,初筛时p值还算靠谱,宽松时可以不进行FDR校正,卡在0.05也还OK。刚刚说的FC值法,实际上触发了假阴性的情况,那么p值其实也有类似情况,当选用非参数检验时,假阴性率会上升。因此慎用非参数检验方法。同样的道理,若初筛后发现建模效果不理想,可以回过头来放宽界值甚至选择统计学检验效能更强的方法。

     

    多元统计分析

    多变量分析之前,需要对变量进行标准化(包括中心化和尺度化),尺度化的方法主要有以下两种。

    Auto scaling:自动标度化,分为两步:第一步为mean-centering中心化,第二步为UV scaling(Unit Variance scaling),也就是中心化后除以该变量的标准差。Auto scaling 也叫Z-score标准化。

    Pareto scaling柏拉图标准化,一般写成Par标准化,与UV scaling的不同之处就是对标准差开根号。

    一般用的较多的是Z-score标准化/Auto scaling。

    多元统计分析非常重要的一步是降维。提到降维,很多人的反应便是PCA、LASSO、PLS等方法。代谢组学中较多使用PLS(偏最小二乘法),因为信号峰之间的相关性较高,LASSO降维不仅会将意义较小的变量剔除,也会将相关性较高(共线性)的变量中剔除多余的。一般代谢组学需要探索代谢物之间的互作与研究结局变量的关系,因此PLS更受欢迎。当然,根据研究目的的不同(比如单纯为了找显著价值的互相独立的biomarker),也可以使用LASSO等方法降维。而PCA作为无监督的方法,在代谢组学中主要仅用于质控或寻找天然的分组。

    此处对PLS进行简略介绍(详细介绍可参考博客:偏最小二乘法 Partial Least Squares)。

    PLS作为监督学习的一种方法,不仅对自变量x成分进行了映射处理,还对结局变量y进行逐步残差拟合。除了PLS,还有其加强算法——OPLS,区分能力略微更强,可视化效果略微更好。

          

    PLS/OPLS的得分图类似于PCA的得分图,但是PLS/OPLS还可对每个变量(特征)求一个VIP值(Variable Importance in Projection),反应的是每个变量对模型解释的贡献度,VIP越大的变量越重要。

    除了VIP值,还可以求最终模型中各变量的系数(又称PLS-BETA值)和Corr.Coeffs,以及二者对应的p值

    可综合VIP值和Corr.Coeffs值筛选变量(V-Plot),或者综合PLS-BETA值和Corr.Coeffs值筛选变量(S-Plot)。

    评价(O)PLS-DA 模型拟合效果使用R2X、R2Y和Q2Y这三个指标,这些指标越接近1 表示PLS-DA 模型拟合数据效果越好。其中,R2X 和R2Y 分别表示PLSDA分类模型所能够解释X 和Y 矩阵信息的百分比,Q2Y 则为通过交叉验证计算得出,用以评价PLS-DA模型的预测能力,Q2Y 越大代表模型预测效果较好。

    PCA分析中R2X >0.4为好;PLS-DA 和 OPLS-DA分析中,R2X 这个参数不重要了,主要是R2Y 和Q2,这两个值>0.5 为好,越接近1越好。OPLS-DA中Q2(cum),是指建模后模型的预测能力,以大于0.5为宜,越接近1越好,cum 表示累积的意思。

          

    对于PLS/OPLS,我们常常需进行 permutation test(置换检验)(勿与交叉检验混淆),以确定模型是否过拟合。一般需检验模型的Q2值和R2值。对于Q2,要求置换检验结果的在y轴上的截距不超过0.05,方可认为模型没有过拟合。置换检验的基本原理:将真实分类结果(标签)屏蔽,重新随机赋予分类结果(标签),再进行建模。如果真实建模的Q2和随机标签建模的Q2接近,则说明模型过拟合。具体原理请参考其他资料。置换检验可视化的图,横坐标表示的是置换后的标签与真实标签的相关性(有多少比例的样本未打乱重新赋予标签)。

    进行降维后,除了使用PLS/OPLS多元分析方法可以继续进行多元统计建模外,还可使用SVM、RandomFores、ANN等方法进行建模。另外,最终最好使用Logistic回归建立具备临床(或生物学)解释意义的模型。

    另外,瑞典查尔默斯理工大学的施琳大神前不久发表在bioinformatics上的一篇文章,介绍了一个用于多元统计分析的方法,并开发了一个R包MUVR

     

    物质鉴定

    对于质谱仪测定的代谢物,有公共数据库可以根据m/z等信息进行鉴定,如HMDB,MassBank,METLIN等。

    有时候需要先对两批数据中取交集,这个时候可以根据m/z值和RT值进行确定,比如同时满足容差条件:m/z在5ppm内,RT在50内。之后还可根据二级谱图(MS-MS)的信息,进一步确定。

    关于ppm,举个栗子(摘自:代谢组学研究中需要了解的质谱知识丨质量精度):

    C6H12O6理论精确分子量为180.0634

    如果测得分子量为180.0631,则误差为

    180.0631-180.0634=-0.0003Da=-0.3mDa

    (180.0631-180.0634)/180.0634=1.67e-6 即 1.67ppm

     

    网络分析

    包括富集分析(Enrichment analysis)和通路分析(Pathway analysis)。通路分析中添加了通路的拓扑分析,输出通路在整体网络中的重要性(impact),重要性越大,可能意味着在整个通路中的地位越核心,那么从impact值也可以反映出来。

     

    致谢

    感谢申小涛大神、施琳大神和陈显扬大神等前辈曾给予指点!

     

    参考资料

    非靶向代谢组学数据分析总结-纲要

    History of Metabolomics

    维基百科相应词条

    百度百科相应词条

    麦特绘谱-代谢组学数据处理

    代谢组学精华汇总及该博文的参考资料

     

    展开全文
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    代谢组学及网络药理学研究技术与实践”

    代谢组学是近年发展快速的一门学科,目前在医学、植物学、微生物学、毒理学、药物研发等多个领域中得到了广泛的应用。如何从复杂的代谢组学数据中提取出有价值的信息,筛选出潜在的生物标志物成为近年来代谢组学研究的热点和难点。网络药理学能够通过计算机模拟算法、运用组学、高通量筛选及网络分析等技术揭露药物-靶点-疾病之间复杂的网络信号关系,已经成为揭示生物系统复杂功能和行为的有力工具。
    时间地点:
    2021年06月19日-06月20日 在线直播(授课2天)
    2021年06月26日-06月27日 在线直播(授课2天)
    代谢组学数据分析及网络药理学研究技术与实践课程
    一、代谢组学研究技术与实践
    1、代谢组学简介及样本的采集与制备关键问题探讨
    1.1 代谢组学概述
    1.2 代谢组学操作流程
    1.3 样本的采集、储存与制备关键问题
    2、代谢组学数据采集与预处理,决定数据统计结果的准确性
    2.1 常用技术平台介绍(NMR和LC-MS)
    2.2 常用软件和数据库介绍(代谢物鉴定、数据预处理与分析)
    2.3 数据预处理,包括数据归一化、标准化和数据转化以及缺失值评估等
    3、基于SIMCA-P软件的代谢组学数据多元统计分析与实操
    3.1 样本分类(无监督和监督模式)
    3.2 差异变量筛选(S-plot、S+V-plot、VIP、biplot等)
    3.3 常见图形结果解读
    二、网络药理学研究技术与实践 4、网络药理学研究思路和流程
    5、网络药理学数据分析与实操
    5.1 化学成分的获取与筛选(Pubchem、TCMSP数据库、TCMID数据库、Swiss ADME数据库等)
    5.2 中药化学成分靶点获取(TCMSP数据库、BATMAN-TCM数据库、Similarity Ensemble Approach (SEA)数据库、HitPick数据库、Swiss Target Prediction数据库等)
    5.3 疾病靶点富集数据库(DisGeNET数据库、GeneCards数据库、OMIM数据库等)
    5.4 化合物与疾病靶点映射(韦恩图)
    5.5 PPI网络分析(PPI网站的构建、PPI核心网络的筛选)
    5.6 富集分析(DAVID数据库、Metascape 数据库)
    5.7 网络图构建—Cytoscape(数据导入、节点关系的建立、节点属性计算、调整网络样式、筛选及过滤、网络图导出)
    三、代谢组学与网络药理学结合研究技术与实践 6、代谢组学与网络药理学结合研究思路
    7、代谢组学与网络药理学结合分析技术
    7.1 代谢组学与网络药理学数据的获取(HMDB数据库、成分靶点获取、疾病靶点富集数据库、 代谢专属数据库)
    7.2 代谢组学功能分析(富集分析、通路分析等)
    7.3 代谢小分子网络关联分析(Metscape软件、KEGG数据库、OmicsNet数据库)
    7.4 代谢组学与网络药理学功能层次关联分析
    四、文献解读及实例解析
    8、文献解读:代谢组学与网络药理学结合的文章分析流程和套路
    8.1 中药化学成分靶点与代谢小分子网络分析实例
    (Food Res Int. 2020, 136:109503)
    创新点:采用Metscape软件对代谢组学发现的差异代谢物和中药成分的药物靶点关联,聚焦关键蛋白。

    8.2代谢组学与网络药理学功能层次关联分析实例
    (J Ethnopharmacol. 2021,264:113281. )
    创新点:采用功能富集工具分别对网络药理学和代谢组学数据进行关联,聚焦关键通路。

    8.3代谢组学和网络药理关联分析实例
    (Comput Struct Biotechnol J. 2021, 19:1002-1013)
    创新点:整合代谢组学和网络药理学揭示羟基红花黄色素A抗急性脑外伤的作用机制损伤。

    9、实例解析与练习
    9.1 TCMSP数据库获取与筛选化学成分
    9.2 Swiss Target Prediction数据库预测成分靶点
    9.3 DisGeNET数据库获取疾病靶点
    9.4 化合物与疾病靶点映射
    9.5 PPI网络绘制
    9.6 DAVID软件进行富集分析
    9.7 Cytoscape工具绘制成分-靶点图
    9.8 Metscape绘制代谢-酶网络关联图

    七、联系方式:
    咨询电话:15076991162 联 系 人:胡老师
    报名邮箱:hh247150@163.com 报名QQ/微信: 1047608967
    官方网址:www.hdpaii.com 官方座机:010-56245524
    2、同时开设的相关课程:《计算机辅助药物设计技术与应用》具体介绍请咨询联系人!
    问题1:课程讲师是否专业?
    本次课程由工作在科研一线的硕士生导师担任主讲,在国内外学术期刊发表研究论文20余篇,其中SCI收录超过10篇。近几年主持/参与国家自然科学基金和省自然科学基金多项。从事代谢组学技术研究近十年,熟练相关操作流程和数理统计方法,研究方向为基于代谢组学技术的中药质量控制及药理研究。
    问题2:课程是否适合小白/零基础的学员?
    对于初学者,因缺乏对代谢组学数据分析专业知识和网络药理学计算技巧的掌握与深入理解,导致无从下手。而本次代谢组学数据分析及网络药理学研究技术与实践专题课程就是为初学者量身订做,四天从九个模块的专业知识配合实际案例操作,另有SCI论文复现、SCI文献中数据分析问题的解析,让你从计算设计小白到能够发表数据分析与实验结合成果的学术弄潮儿。
    每节实战课都总结为数个知识点,整个学习一目了然,绝不迷失。
    问题3:通过代谢组学数据分析及网络药理学研究技术与实践培训班我能学到什么?
    本次课程共计四天,一共二十四个小时教学;整体分为九个模块讲授,均采用“理论+实操”模式,系统讲授代谢组学数据分析及网络药理学研究技术,为你讲解其中关键诀窍,帮你打开用软件处理分析药理、药效数据的大门。
    问题4:遇到疑问,怎么办?
    课程采用边讲边练边答疑的模式,实战跟着老师一步一步操作,过程中通过班级微信群实时跟踪操作结果,遇到问题及时反馈、当堂解决,让你实战不出错!
    本次课程采用在线直播的形式,学习方式灵活。课前建立专门答疑的班级微信群,学员在课前、课间、课后皆可与主讲老师随时沟通解答。

    大家伙儿一定要带着问题来,权威老师帮你抽丝剥茧,和你一起打开成功的大门!

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    转录组学&代谢组学联合分析

    转录组是获得生物体内基因表达的重要方法代谢组是生物体表型的基础和直接体现者。 转录组测序可以得到大量差异表达基因调控代谢通路,但由于基因与表型之间很难之间关联,导致关键的信号通路难以确定,因此往往达不到预期的研究目的。代谢产物是生物体在内外调控下基因转录的最终结果,是生物体表型的物质基础

    系统生物学研究时代,生物过程复杂多变,基因调控网络复杂。针对特定的生理、病理等表型进行研究,利用转录组的数据获得大量差异表达的基因,与代谢组检测得到的差异代谢物进行关联分析,从而从原因和结果两个层次对生物体的内在变化进行分析,鉴定关键基因靶点、代谢物及代谢通路,构建核心调控网络,系统全面地解析疾病发生发展的复杂机制,从整体上解释生物学问题。目前,转录组代谢组联合分析已被广泛用于各种疾病研究。

    其基本流程如下:
    An overview workflow of the comprehensive analysis of metabolomics and transcriptomics in cervical cancer.
    An overview workflow of the comprehensive analysis of metabolomics and transcriptomics in cervical cancer.

    图片来源:Yang K, Xia B, Wang W, et al. A Comprehensive Analysis of Metabolomics and Transcriptomics in Cervical Cancer. Sci Rep. 2017;7:43353. Published 2017 Feb 22. doi:10.1038/srep43353
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    蛋白质组学&代谢组学联合分析

    蛋白质组学是从蛋白整体水平上对细胞内蛋白质的组成、活动规律及蛋白质与蛋白质的相互作用进行研究的一门学科,是功能基因组学时代的一门新学科。目前蛋白质组学的研究主要是基于质谱的蛋白质组学

    代谢组学是系统生物学领域中继基因组学和蛋白质组学之后新近发展起来的一门学科,它通过检测生物体在受到外源刺激或基因修饰后其体内代谢物质的变化,从而探索整个生物体的代谢机制。

    对蛋白组和代谢组两个分子层次的组学数据进行整合分析,一方面可以结合两个组学的分析结果,进行相互验证,提高后续实验验证成功率;另一方面也有助于相互补充,并且使研究更加系统。最终实现对生物变化大趋势与方向的综合了解,提出分子生物学变化机制模型,并筛选出重点代谢通路相关的蛋白质或者代谢产物,从而为后续进行深入实验与分析提供数据基础。
    Metabolic and Proteomic Profiling Reveals Distinct Changes in L-Arginine Metabolism in Activated Human T Cells
    Metabolic and Proteomic Profiling Reveals Distinct Changes in L-Arginine Metabolism in Activated Human T Cells

    图片来源:Roger Geiger, Jan C. Rieckmann, Tobias Wolf, Camilla Basso, Yuehan Feng, Tobias Fuhrer, Maria Kogadeeva, Paola Picotti, Felix Meissner, Matthias Mann, Nicola Zamboni, Federica Sallusto, Antonio Lanzavecchia,
    L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity,
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    微生物组学&代谢组学联合分析

    目前微生物组学主要分析肠道微生物。在肠道中,微生物与宿主之间进行密切的信息交流,在代谢、免疫、神经系统调控中起重要作用。不同组成的微生物能影响机体体重、消化功能、抵御感染和自身免疫疾病的患病风险,此外,还能影响机体对药物的反应。这些肠道微生物主要通过小分子的代谢物与宿主进行密切的相互作用微生物的代谢组学可发现肠道微生物随宿主病理生理变化的关键代谢物,为微生物组-宿主互作机制研究提供线索

    通过微生物组+代谢组联合分析,可以对微生物与代谢物之间的相互关系进行研究,如微生物菌群与其生存环境的关系,代谢物对微生物稳态的影响,菌群改变在复杂疾病中的作用机理,微生物菌群的生理作用与其代谢产物及其代谢功能之间的相互作用关系及微生物菌群参与的多种代谢调控途径等。 在宿主生理、疾病病理、药物药理等方面具有良好的应用前景。
    Integrated correlation-based network analysis of microbes and metabolites.
    Integrated correlation-based network analysis of microbes and metabolites.

    图片来源:Yang Y, Misra BB, Liang L, et al. Integrated microbiome and metabolome analysis reveals a novel interplay between commensal bacteria and metabolites in colorectal cancer. Theranostics. 2019;9(14):4101-4114. Published 2019 May 31. doi:10.7150/thno.35186
    相关论文:Yachida, S., Mizutani, S., Shiroma, H. et al. Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat Med 25, 968–976 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0458-7
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    基因组学&代谢组学联合分析

    代谢组学定量描述生物内源性代谢物对内外因变化应答规律的科学,能够直接反映生命体的终端和表型信息,近年来在疾病诊断和分型、生物标志物发现、药物研发、基因功能解析、代谢途径及调控机理等领域发挥着重要作用。

    全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS) 常常用于疾病表型与相关变异位点研究,全基因组关联分析利用全基因组重测序或外显子测序技术获取数以百万计的SNP分子标记,与表型数据进行联合分析,从中筛选出与疾病相关的SNP,发现影响复杂性状的基因变异。虽然通过GWAS技术已经识别了大量相关的基因组变异位点,并在实践中发现了许多关联基因,但却仅能解释遗传性状的一小部分,因为表型获取的数据有限,且大部分不能量化,大大局限了GWAS在基因定位和功能研究上的应用。

    代谢组学与基因组学数据的整合分析,可获得更多可量化的数据,获得更全面的分子特征,病理生理状态、药物作用或应激扰动的变化信息,揭示疾病分子机制。代谢组学与基因组数据的整合研究可广泛应用到基础医学、临床诊断以及药物研发等领域的各个方面。目前,多组学信息的有效整合仍然是难点,需要系统生物学和计算机技术的共同进步。
    分析流程
    相关论文:Tabassum, R., Rämö, J.T., Ripatti, P. et al. Genetic architecture of human plasma lipidome and its link to cardiovascular disease. Nat Commun 10, 4329 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-11954-8
    Paulus C, Rebets Y, Tokovenko B, et al. New natural products identified by combined genomics-metabolomics profiling of marine Streptomyces sp. MP131-18. Sci Rep. 2017;7:42382. Published 2017 Feb 10. doi:10.1038/srep42382
    ————————————————

    LncRNA&代谢组学联合分析

    **长非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)**是一类长度大于200个核苷酸但不具备编码蛋白质能力的分子。普遍存在于人类和各种真核生物中,lncRNA具有广泛转录、种类众多、功能多样等特点,是多种生物学过程的必需调节剂,并通过多种机制起作用。

    代谢组学分析的是生物体在内外调控下基因转录的最终结果,是生物体表型的物质基础和表型的直接体现者。

    在系统生物学研究时代,生物发育过程复杂多变,基因调控网络复杂,单独用一种组学对系统生物学进行研究,往往比较片面。lncRNA测序数据与代谢组数据进行关联分析,深入到调控基因以及功能基因,从原因和结果两个层次分析生物体的内在变化,锁定与代谢物变化重点通路,构建核心调控网络,系统全面地解析疾病发生发展的复杂机制,进而从整体上解释生物学问题。
    关联分析流程
    其中,关联分析内容包括:KEGG通路富集分析,相关性热图、相关性网络图,典范对应分析(CCA Analysis),O2PLS模型关联分析,以及最终鉴定关键LncRNA/mRNA/代谢物。

    ————————————————

    转录组学&蛋白质组学&代谢组学联合分析

    蛋白质是生物体内执行功能的最终载体,蛋白质组学的研究主要以质谱蛋白质组学为基础。 代谢组学是系统生物学领域中的一个新兴学科, 它通过检测外源刺激或遗传修饰后生物体内代谢物的变化来探索整个生物体的代谢机制。

    对生物体内生命过程中产生的一系列代谢产物做全面的分析有助于揭示基因型和表型之间的联系,整合多组学分析是目前综合分析代谢产物的最有效的方法。转录组与蛋白质组数据依据 mRNA 与蛋白之间的翻译关系彼此关联,通过此关系将 mRNA 与其翻译的蛋白整合,即通过蛋白 ID 查找与之匹配的转录本数据

    蛋白质组学和代谢组学整合分析最常见的思路是基于同一条KEGG 通路的数据整合,通过找到参与某条重要的代谢通路的差异表达的蛋白质,并在代谢组学分析结果中重点关注该通路中代谢物的变化关系,基于该 KEGG 通路进一步探讨代谢物的改变是否是由蛋白质的变化所引起,据此找到参与同一生物进程(KEGG Pathway)中发生显著性变化的蛋白质和代谢物,快速锁定关键蛋白,挖掘相关靶标分子
    分析内容
    正如图中所示,主要分析内容包括:

    • 数据质量控制。
    • 分别对mRAN,蛋白组数据,代谢组数据进行差异表达分析.
    • mRNA和蛋白相关性分析
    • 靶基因GO注释,KEGG富集分析。
    • 关联蛋白GO注释,KEGG富集分析。
    • mRNA和蛋白关联结果互作分析。
    • 蛋白互作网络图。
    • 差异表达代谢物分析以及皮尔森相关系数分析。
    • mRNA,蛋白以及代谢组联合分析。
    • 通路整合分析,基于KEGG注释筛选差异表达代谢物。
    • 差异代谢物分类。
    • mRNA-蛋白-代谢物通路统计以及聚类分析。
    • 调控网络。
      ————————————————
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/111866060
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/112349887
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/112388735
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/112878015
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/112947687
      原文链接:https://blog.csdn.net/aganlala/article/details/113110722
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  • 前言2020年2月24日加拿大研究者Jie chen在《Scientific Reports》发表的题为“Secondary Metabolites Profiled in Cannabis Inflorescences, ...本研究首次尝试全面分析植物各个部分的次生代谢。同时,本篇...

    前言

    2020年2月24日加拿大研究者Jie chen在《Scientific Reports》发表的题为“Secondary Metabolites Profiled in Cannabis Inflorescences, Leaves, Stem Barks, and Roots for Medicinal Purposes”研究文章。本研究首次尝试全面分析植物各个部分的次生代谢物组。同时,本篇通过报道整体的“随从效应”,应用现代方法从传统用途中重新发现各部分的治疗潜力科学方法论。深入了解生物活性化合物的全面概况,可为临床研究提供重要参考价值。 970d96c622b186df71f39154094df022.png

    中文标题:植物花序、叶片、茎皮和根中具有药用价值的次级代谢产物特征分析

    样本: 植物花序、叶片、茎皮和根

    影响因子:4.011

    技术手段:靶向代谢组、LC-ESI-MS、HPLC-UV-MS、GC-MS、GC-FID

    研究背景

    花序的代谢特征是、萜类化合物和黄酮类物质。据研究然而大量次级代谢物的提取物可能比单独提取的有更好的疗效和更少的副作用。不同浓度的不同的次级代谢产物的组合被认为可增加治疗性,即“随从效应”。一项最新研究表明,全植物提取物在治疗小鼠炎症性疾病方面比纯CBD更有益。另一项临床前研究表明,植物制剂在体外产生抗肿瘤反应方面比单纯四氢酚更有效。植物复杂性决定了其历史用途的深度和广度,包括叶子、茎皮和根的单独应用,而现代研究还没有完全开发出它的治疗潜力。52e5f431cfd963a5fd789f51e5d9ea37.png

    图1 | 萜类、甾醇及黄酮类的合成途径

    研究植物的两种前体是:

    橄榄酸(OLA),来源于聚酮途径;

    二磷酸香叶酯(GPP),来源于质体脱氧木酮糖磷酸/甲基赤藓糖醇磷酸酯(DOXP / MEP途径),并进一步合成酶和转化。

    萜类化合物来源于甲羟(MVA)途径或DOXP/MEP途径。

    DOXP / MEP途径提供GPP形成单萜类化合物(C10),而MVA途径提供三萜类化合物(C15)和角鲨烯的三磷酸法呢基二磷酸酯(FPP)作为三萜类化合物(C30)和固醇的前体。

    植物中的黄酮类化合物以游离糖苷或共轭O-糖苷或C-糖苷的形式存在,主要是黄酮和黄酮醇。

    研究思路01cb25824e8b25407e21bc25ff1efe34.png

    研究方法

    1. 样品收集与准备

    干花序和三种新鲜叶,茎和根。这些植物在温室里保持六个月的正常生长,并开了两个月的花后进行前处理。00f19871bd468fe782b08524a1394de0.png

    图2 | 花序,叶,根,茎皮和根

    (a)已在营养阶段保持六个月,并在温室中开始开花两个月;(b)干花序;(c)干叶;(d)新鲜的茎具皮,然后去皮(右上角);(e)新鲜的根料;

    2.研究方法

    这项研究的目的是利用植物各个部位的化学特征进行全面的调查研究,作者运用如下分析方法进行全面的分析:

    ● 液质联用技术(LC-MS)进行分析;

    ● 液相串联紫外及质谱检测器(LC-UV-MS)进行黄酮类化合物分析;

    ● 气质联用技术(GC-MS)分析萜类化合物和固醇。

    使用这些方法来分析花序,叶片,茎皮和根的化学组成概况。

    3.验证方法

    对开发的方法进行了选择性、线性、准确性、精密度(重复性和日间日内精密度)、灵敏度(LOD、LOQ)和耐用性(使用不同的色谱柱及仪器)的验证。测量不确定度(准确性)是使用总误差概念确定的,另外还确定了的基质效应和提取效率。

    实验结果

    基于LC-ESI-MS的分析及验证

    运用LC-MS靶向代谢组(精准靶向)测定方法,检测每种化合物的碎片离子质荷比(m/z)如下表1:

    表1 |每种化合物的碎片离子质荷比(m/z)d1e868929bf11d9f48c11d6c39adac0d.png 

    运用LC-MS(精准靶向)测定的14种混合标准溶液的色谱图如图3a所示。回归曲线呈线性,并且计算了斜率和确定系数。所有14种大的相关系数均高于0.9998。每种化合物的截距均设为零,通过方差分析、检测限、定量限、重复性、日间精密度、相对偏差、所有测量不确定度、基质效应和提取效率进行验证分析,均未显示提取的有显著差异,验证了技术的稳定性;d89bc251d29c3d05ae849bd216c4cb72.png

    图3 | 单萜和倍半萜、黄酮类、固醇和三萜的色谱图

    (a)通过LC-ESI-MS对14种混合的标准溶液进行色谱分析;

    (b)通过GC-MS对44种单萜和倍半萜的色谱图对应于标记数字的萜类化合物在e中列出;

    (c)通过HPLC-UV-MS分析7种黄酮类的色谱图,质谱用于黄酮类的鉴定,而紫外检测器用于黄酮类的定量;

    (d)通过GC-MS的3种固醇和3种三萜的色谱图;

    (e)44种单萜和倍半萜的化合物名称

    单萜和倍半萜的检测及方法验证

    分别使用GC-MS(精准靶向)和GC-FID对没有有效标准品的萜类化合物进行鉴定和半定量。分析可用的萜类化合物标准品和样品将目标化合物的质谱与嵌入GC-MS系统的NIST质谱数据库中的数据进行比较。如果LRI和质谱都确认了目标化合物的身份,则可以通过比较目标化合物和浓度已知的相近洗脱化合物的响应面积,并假设相对响应因子对该化合物进行半定量。

    使用GC-MS(精准靶向)平台分离单萜和倍半萜,质谱仪在选择离子监测(SIM)模式下运行。每种化合物的定量离子和定性离子列表见表2:

    表2 |单萜和倍半萜每种化合物的定量离子和定性离子列表190179d2a64b2ef90f565a7d40657224.png

    所有44种萜类化合物的相关系数均高于0.9989。通过LOD、重复性、日间精密度、相对偏差、测量不确定度、耐用性测试十二个重复样品进行评估。就单萜和倍半萜的总产量而言,结果无显著差异。

    基于HPLC-UV-MS黄酮类化合物定性定量分析

    运用HPLC-UV-MS分析黄酮类化合物,每种化合物的碎片离子的m/z,定性定量出7种黄酮类化合物。如表3所示:

    表3 |黄酮类化合物的碎片离子的m/ze3b01f3311ee5bb6ceb19444cce33d25.png 

    所有七个化合物的相关系数均大于0.9997。通过回收率测定的七种黄酮类化合物经酸水解的准确度(木犀草素和芹菜素),与先前研究的木犀草素和芹菜素回收率分别为82%和81%。验证该方法可重复使用,同时运用日内精密度对花序样品的十二个叶子样品重复性进行验证;

    固醇和三萜类化合物分析

    基于GC-MS(精准靶向)平台定量三萜和甾醇,质谱仪以SIM模式运行。每种化合物定量定性离子见表4:

    表4 |三萜和甾醇每种化合物定量定性离子d34cb43dca1724aa788af38ac082e360.png

    所有6种化合物的相关系数在0.9989和0.9999之间。LOD在0.17至0.26 µg / mL之间,LOQ在0.50至0.79 µg / mL之间。并对所有化合物重复性、日间精密度、相对偏差测量进行验证。

    花序,叶片,茎皮和根中的分布

    含量从花序到叶到茎皮和根依次减少(图4a),包含在所有三个chemovars。在所有三个chemovars茎皮中含有0.005%和0.008%的叶和花序中定量的如图4b所示。叶中总为1.10%和2.10%。这与先前报道的(1-2%和1.40-1.75%)吻合。在所有三个chemovars的花序中为15.77%-20.37之间,为典型的现代药物型chemovars。dabb8c6f8b75afaea83176c6b6f3eb61.png

    图6 |根,茎皮,叶片和花序中的次生代谢产物分布图

    (a)植物各部分中的总含量;(b)花序中的单个和总含量;(c)植物各部分中单萜和倍半萜的总含量;(d)花序中的单萜和倍半萜的总含量;(e)植物各部分中总黄酮含量;(f)花序中的总黄酮含量;(g)叶中的总黄酮含量;(h)植物各部分中的总固醇含量;(i)茎皮中的单个固醇含量;(j)根中的单个固醇含量;(k)植物各部分中三萜类化合物的总三萜含量;(l)三种化学疗法的茎皮中的单个和总三萜含量;(m)茎皮中的单个和总三萜含量。

    花序,叶片,茎皮和根中的单萜体和倍半萜类化合物

    在茎皮或根中未检出单萜和倍半萜类化合物(图4c)。在三种chemovar植物中,叶的总单萜和倍半萜在0.125%到0.278%之间,花序的总范围在1.283%到2.141%之间,少于先前研究报道的未受精花。在Chemovar I和Chemovar II中,扇叶中的总倍半萜含量高于总单萜类化合物,但在Chemovar III中却相当。当含量以比例表示时,这一观察结果更加清楚:倍半萜类化合物在Chemovar I和II中占总萜类化合物的约90%,在Chemovar III中占53种总萜类化合物。

    花序,叶片,茎皮和根中的黄酮类成分

    在植物中,共鉴定出26种黄酮类化合物,它们是甲基化和预酰化的苷元,或结合的o -糖苷或c -糖苷,分别是牡荆素,异牡荆苷,槲皮素,木犀草素,和芹菜素。在这项研究中,总黄酮含量表示为酸水解后这七个黄酮的总和。在根和茎皮中未检出黄酮类化合物,在花序中检出的黄酮类较少,而在叶中检出的黄酮类最高(图4e)。

    花序,叶片,茎皮和根中的甾醇概况

    总固醇含量表示为从花序,叶片,根部到茎皮的菜油甾醇,豆甾醇和β-谷甾醇的总和(图4h)。三种固醇的比例与先前对根的研究一致。β-谷固醇是所有Chemovar中根和茎皮中最丰富的固醇,范围从0.04至0.06%(图4i,j)。根和茎皮中的菜油甾醇含量在0.01%至0.02%之间,在叶中未检出。豆甾醇在根和茎皮中的最低浓度为0.01%,在叶中的最高浓度为0.03%。三种Chemovar中茎皮中的总固醇具有可比性,而根部物质中的总固醇显著不同。菜油甾醇在三种Chemovar的茎皮中无显著差异,但在根系物质中有显著差异。豆甾醇在三种Chemovar的茎皮和根部物质中有显著差异。β-谷甾醇在三种Chemovar的根中显著不同。

    三萜类化合物可控制花序,叶片,茎皮和根

    三萜类化合物的总含量表示为β-锚蛋白,表无羁萜醇和无羁萜的总和。从花序到叶,茎皮和根依次增加(图4k)。Chemovar III的根和茎皮中的总三萜含量显著高于Chemovar I和II。无羁萜是中最显著的三萜类化合物,集中在茎皮和根中(图 4l,m)。结果表明该结果显著高于先前研究的0.00128%(12.8 mg/kg)。Chemovar III在茎皮和根中的无羁萜,表无羁萜醇和β-锚蛋白明显高于其他Chemovar。在叶片样品中均未发现表无羁萜醇或无羁萜。相反地,发现叶片中的β-amyrin含量较高,高于茎皮或根部。

    相关讨论

    为了桥接传统医学和现代循证医学,必须确定生物化学活性化合物,并通过临床前和临床研究确定其分子机制。本文作者概述各部分中定量的次生代谢产物,由于浓度超过0.05%具有药理学意义,花序和叶材可能含有足够的素,单萜和倍半萜以及黄酮类以用于治疗应用。茎皮和根是三萜和固醇的来源,干燥叶子中可以分离出来无羁萜,所含的无羁萜的含量是莎拉树的十倍以上。鉴定的化合物的潜在治疗性质已被全面回顾。例如萜类化合物和在花序和叶子识别黄酮类化合物具有抗炎、抗风湿、镇痛、抗惊厥、抗氧化和神经保护及杀幼虫,胃保护性,和对呼吸系统有益效果。在茎皮和根中鉴定出的三萜和甾醇具有抗炎、止痛、抗菌、抗氧化剂、神经保护、血管生成、抗骨关节炎和雌激素特性。这些次生代谢物具有药用价值,可能有助于的整体治疗效果;但是,这些协同作用需要进一步研究以提供直接证据。这些证据应来自使用材料的研究,而不是来自其他植物提取物的替代研究。

    实验结论

    这项研究是首次尝试全面(精准靶向策略)分析植物各个部分的次生代谢物组。本研究分析了3种不同品种的花序、叶、茎皮和根中的14种,47种萜类化合物(包括29种单萜类化合物,15种倍半萜类化合物和3种三萜类化合物),3种固醇和7种黄酮类。通过分析花序、叶片、茎皮和根等不同部位的包括、萜类化合物、固醇和黄酮类次生代谢物。花序和叶片中的、单萜类、倍半萜类和黄酮类相对丰富,茎皮和根含有三萜和固醇。这些具有生物活性的化合物可能是每一种植物的传统药用价值的基础。生物活性化合物的全面概况及其协同作用的深入研究使植物成分与治疗效果之间具有相关性,最终将传统草药与现代科学联系起来。这种方法使人们能够利用植物部分的全部或子集开发新的基于的药物。行业的未来趋势之一是通过应用现代科学方法论来验证其传统用途,从而充分利用的各个部分。

    小鹿推荐

    本文亮点不仅运用精准靶向代谢组学作为研究手段,而且还运用了9大验证方法分析验证了花序、叶片、茎皮和根等不同部位中、萜类化合物、固醇和黄酮类等次级代谢物的分布特点,揭示了次生代谢产物作为活性化合物的药用价值及应用前景。

    重磅发布

    鹿明生物精准靶向——强势上市,黄酮酚类物质Kit包,13大类、130种黄酮酚类物质,绝对定性和绝对定量,详情请戳

    部分文献参考

    Turner, C. E., Elsohly, M. A. & Boeren, E. G. Constituents of Cannabis sativa L. XVII. A review of the natural constituents. Journal of Natural Products 43, 169–234 (1980).

    Ross, S. A. et al. Flavonoid glycosides and cannabinoids from the pollen of Cannabis sativa L. Phytochemical Analysis: An International. Journal of Plant Chemical and Biochemical Techniques 16, 45–48 (2005).

    ElSohly, M. A. & Slade, D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life sciences 78, 539–548 (2005).

    Pollastro, F., Minassi, A. & Fresu, L. G. Cannabis Phenolics and their Bioactivities. Current medicinal chemistry 25, 1160–1185 (2018).

    Andre, C. M., Hausman, J.-F. & Guerriero, G. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in Plant Science 7, (2016).

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