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  • 09 拷贝数变异分析(GATK流程)

    千次阅读 2020-05-21 12:07:55
    09 拷贝数变异分析(GATK流程) 我们已经分析了 Somatic mutations,并进行了注释和可视化,接下来我们进行拷贝数变异的分析。 这里我们还是先从 GATK 的 somatic cnv 的最佳实践开始 拷 贝数变异(copy number ...

    09 拷贝数变异分析(GATK流程)

    我们已经分析了 Somatic mutations,并进行了注释和可视化,接下来我们进行拷贝数变异的分析。

    这里我们还是先从 GATK 的 somatic cnv 的最佳实践开始

    拷 贝数变异(copy number variations, CNVs)是属于基因组结构变异(structural variation, SV),是指 DNA 片 段长度在 1Kb-3Mb 的基因组结构变异。我们首先从 GATK 的 CNV 流程开始 CNV 的分析。

    首先是流程图,先从 bam 文件,结合坐标文件计算每个外显子的 reads counts 数,然后 call segment,最后是画图:
    在这里插入图片描述

    在下面这个链接中,给出了详细的教程:https://gatkforums.broadinstitute.org/gatk/discussion/11682#2

    或者最近更新的教程,一样的:https://gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035531092

    1. 外显子坐标的interval文件

    interval 文件其实也是一个坐标文件&

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  • 拷贝数变异(Copy number variation, CNV)分析简介 拷贝数变异简介(CNV) CNV,即拷贝数变异(Copy number variation, CNV),是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为 1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少...

    拷贝数变异(Copy number variation, CNV)分析简介

    拷贝数变异简介(CNV)
    CNV,即拷贝数变异(Copy number variation, CNV),是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为 1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少,主要表现为亚显微水平的缺失和重复。亚微水平的基因组结构变异是指 DNA 片 段 长 度 在 1Kb-3Mb 的基因组结构变异, 包括缺失、插入、重复、重排、倒 位、DNA 拷贝数目变化等,这些统称为 CNV (也称为拷贝数多态性(copy number polymorphisms, CNPs)。CNV是造成个体差异的重要遗传基础,它在人类基因组中分布广泛, 其覆盖的核苷酸总数大大超过单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)的总数, 极大地丰富了基因组遗传变异的多样性。

    CNV对于物种特异的基因组构成、物种的演化和系统发育以及基因组某些特定区域基因的表达和调控可能具有非常重要的生物学意义。因此,CNV也是近来基因组学的研究热点,并且异常的DNA拷贝数变化(CNV)是许多人类疾病(如癌症、遗传性疾病、心血管疾病)的一种重要分子机制。作为疾病的一项生物标志,染色体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点。 目前,拷贝数目变异(CNV)的研究主要集中在人类基因组,研究内容包括在全基因组范围内CNV多态性的检测,基因组某个特定区域CNV的多态性与某种复杂疾病及疾病易感性的关联分析以及CNV的进化等。

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  • 10 拷贝数变异分析(非GATK)

    千次阅读 2020-05-21 14:48:56
    12 拷贝数变异分析(非GATK) CNVkit CNVkit 的用法比较简单,可以参考官网的教程:https://cnvkit.readthedocs.io/en/stable/index.html,写得很 详细,这里我不再说明。下面是我用到的脚本(在这里我比较关心的是...

    12 拷贝数变异分析(非GATK)

    CNVkit

    CNVkit 的用法比较简单,可以参考官网的教程:https://cnvkit.readthedocs.io/en/stable/index.html,写得很 详细,这里我不再说明。下面是我用到的脚本(在这里我比较关心的是最后拿到的 segment 文件,即 final.seg,该文件可以用直接载入到 IGV 进行可视化,当然也可以用 cnvkit.py export 生成这样的 segments 文件,两者基本一样,然后和上一节 GATK 的结果进行比较)

    ## cnvkit.sh
    GENOME=~/wes_cancer/data/Homo_sapiens_assembly38.fasta
    bed=~/wes_cancer/data/hg38.exon.bed
    
    cnvkit.py batch ./5.gatk/*[ABC]*bqsr.bam   ./5.gatk/*techrep_2_bqsr.bam  \
    --normal  ./5.gatk/*germline_bqsr.bam \
    --targets  ${bed} \
    --fasta $GENOME  \
    --dro
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  • DNA拷贝数变异CNV检测——基础概念篇 一、CNV 简介 拷贝数异常(copynumbervariations,CNVs)是属于基因组结构变异(structural variation),根据大小可分为两个层次:显 微水平(microscopic)和亚显微...

    DNA拷贝数变异CNV检测——基础概念篇

     

         一、CNV 简介  

         拷贝数异常(copy number variations, CNVs)是属于基因组结构变异(structural variation),根据大小可分为两个层次:显 微水平(microscopic)和亚显微水平(submicroscopic)。显微水平 的基因组结构变异主要是指显微镜下可见的染色体畸变, 包括 整倍体或非整倍体、缺失、插入、倒位、易位、脆性位点等结构变 异。亚微水平的基因组结构变异是指 DNA 片 段 长 度 在 1Kb-3Mb 的基因组结构变异, 包括缺失、插入、重复、重排、倒 位、DNA 拷贝数目变化等,这些统称为 CNV (也称为拷贝数多态性(copy number polymorphisms, CNPs)。

           CNVs最初是在病人的基因组中发现, 但后来的研究表明在正常人体中也普遍存, 说明CNV 是一组具有良性、致病性或未知临床意义的基因组结构改变。有统计显示, 目前共发现CNVs约57 829个(这个数据不准确,肯定在更新,图1, 已发现的CNVs与染色体位置关系, http://projects.tcag.ca/variation/), 其中染色体倒位847; 100 bp~1 Kb的插入缺失为30 748个; 倒置断裂位点约14 478个。此外, 据Hurles[1] 研究估计, CNVs至少占到基因组的12%, 已成为基因组多态性的又一重要来源。

           

     

          有关CNVs的研究将随机个体之间的基因组差异估计值提高到大于1%, 大大改变了人们先前的认识, 有学者甚至认为这一发现将改变人类对遗传学领域的认知[3,9]。与一直以来研究较多的单核苷酸多态性(SNPs)相比, CNVs发生的频率虽然较低, 但累及的序列长度却明显超过了前者, 因此对人类健康和疾病的影响更为显著。

         染色体非等位同源重排、非同源突变和非βDNA 结构是 造成基因组拷贝数变异的重要原因。目前研究表明 CNV 偏向 分布于基因超保守区域外的位置, 多达 40%的 CNV 位于基因 沙漠区(gene deserts)。存在 CNV 的基因经常参与人体对外界环 境的反应的生理过程,进而在细胞连接、感观理解、化学刺激、 神经生理等过程中发挥重要作用。不存在 CNV 的基因往往是 剂量敏感性基因, 参与维持细胞的生长发育, 包括细胞信号传 导、增殖、激酶化和磷酸化等过程;同时 CNV 可导致不同程度 的基因表达差异, 对正常表型的构成及疾病的发生发展具有一 定作用。

      二、CNV 历史

         基因拷贝数CNV研究历史 自 1998 年 Lupski 给出了基因病的定义之后[2] ,目前已经 发现大量的基因病是由基因组结构改变引起的,而非传统的 Watson-Crick 碱基配对变化所引起,其中一些基因病是由重组 区域的基因拷贝数发生改变所致。 2000 年 6 月 26 日参加人类基因组计划 ( human genome project , HGP) 6 个国家 (包括中国) 的科学家公布完成了人类 基因组草图.随后人类基因组序列绘制成功,首次在分子层面,上为人类提供了一份生命“说明书”:HGP 从分子层面上为多 种遗传疾病、癌症及神经退化症的治疗提供了基础。

         高通量阵列比较基因组杂交技术(array based comparative genomic hybridization CGH)加速了 CNV 的探究。2004 年 Iafrate 等人通过细菌人工染色体微阵列(bacterial artificial chromosome ,BAC-based array) 对 39 个非相关的健康人研究后发现 255 个变异位点,其中有 24 个位点出现的频率大于 10%,有 6 个位点出现的频率大于 20%,其平均间隔为 1Mb[3] 。同年 Sebat 及同事通过代表性单核苷酸微阵列分析 ( representational oligonucleotide microarray analysis ,ROMA) 对 20 个健康人研 究发现了 221 个 CNV,代表着 76 种 CNP,CNP 间隔平均长为 465kb[4] 。此外发现 CNP 间隔内 70 个不同基因的 CNV,包括调 节神经功能、细胞生长、新陈代谢的基因,以及几种已知疾病的 相关基因。由此可以看出在正常人群中也存在一定数目的 CNV。

            伴随着研究者对 CNV 的研究越来越深入,Redon 等人通 过对 270 名具有欧洲、非洲或亚洲世系的 4 个群体研究,构建 了人类基因组第一代拷贝数变异图谱[5] 。该研究表明:拷贝数变 异非常复杂,类型多样。通过两种平台:WGTP platform、500K EA platform,及两种互补技术:单核苷酸多态性(SNP) 基因型微 阵列和基于克隆比较基因组杂交技术对这些个体 DNA 进行鉴 定,结果显示有 1447 种拷贝数变异区(copy number variation regions, CNVR),涵盖了 360 万个碱基(占人类基因组 12 %), 其 中 285 种与孟德尔遗传疾病相关;并且指出 CNV 通常不编码 发育相关的重要基因,而是编码与环境作用相关的基因,即“环 境敏感性基因”,而这些基因通常参与细胞粘附、化学刺激、感 官知觉,神经生理过程等活动。

           2009 年 AnnaC 等通过分析全基因组单核甘酸变异(Single Nucleotide Polymorphisms ,SNP)和 CNV 遗传标记与精神分裂 症患者的相关性,提出不常见的致病性 CNV 区域对于精神分 裂症易感性方面发挥更重要的作用,而不支持共同变异(common variation)区域与精神分裂症的相关性[6] 。

           2010 年 Christiaan 等通过对 95 个血液肿瘤细胞系的高通 量分析发现了一些共同发生的基因拷贝数变化位点,并对这些 位点进行功能分析,绘制出基因拷贝数变化 (获得或缺失)网 络,从而发现了一些中心节点,进而提出:大规模低强度的拷贝 数变化可能是肿瘤发生发展过程的重要特征[7] 。

            目前已有几个数据库用来收集 CNVs 信息[8] :健康人群 CNV 可到 Genomic Variants (www.projects.tcag.ca/variation)查 询;神经发育异常的患者 CNVs 可到 DECIPHER(www.sanger. ac.uk/PostGenomic/decipher/) 查询;染色体异常的患者 CNVs 数据库 www.ukcad.org.uk/cocoon/ukcad、www.isca.genetics.emory.edu/;染色体非平衡变异的患者 CNVs 可到 www.ecaruca. net 查询。

       三、CNV 形成机制

        基因的结构特征决定基因是否容易发生重组,进而影响基 因拷贝数变化。重组主要发生在特定的重复序列区域,或者低 拷贝重复区(low copy repeats , LCRs)。LCR 中包含一个或多个 基因、假基因、基因片段、逆转录病毒序列、基因调控区,通常分布在端着丝粒和端粒区域,其大小、相对方向、各拷贝之间的距 离及同源程度,均将影响到 CNV 的形成[2] 。然而目前 CNV 的 确切机制仍不甚清楚,可能的机制主要包括非等位基因同源性 重组机制 (non-allelic homologous recombination, NAHR), 非同 源末端连接机制(non-homologous end joining, NHEJ )NAHR 机制一般发生在经常重组的区域,这些区域有如下 特征:(1)片段大小 >10kb,(2)序列同源程度 >97% , (3)序列方 向明确,(4) 每个 LCR 大小控制在 5Mb 以内,(5)LCR 在同一 染色体上[9];而 NHEJ 不需要重组断端之间的具有严格的 DNA 同源性,但是仍能够引发彼此毫不相干的 DNA 断端的连接,导 致包括移位(移位) 等在内的染色体之间的重排。不经常发生重 组的 LCR,或者各 LCR 区域大小不一致时,倾向于通过 NHEJ 机制引起基因拷贝数变化。尽管如此,很多遗传学家并不认可 NHEJ 机制

    转载于:https://www.cnblogs.com/wangprince2017/p/9796293.html

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  • 拷贝数变异

    2011-12-20 12:06:00
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空空如也

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