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  • 分子对接软件

    2016-06-27 19:39:01
    MVD分子对接,简单,方便。
  • 分子对接技术

    千次阅读 2019-09-23 19:39:26
    分子对接(Molecular Docking)理论 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别找到最佳匹配模式的过程。分子对接对酶学研究和药物设计中有重要的应用意义。 分子对接计算是在受体活性位点...

    转载于 https://mp.weixin.qq.com/s/asAJDttAvsCLGd3PPU2agQ

    分子对接(Molecular Docking)理论

    所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别找到最佳匹配模式的过程。分子对接对酶学研究和药物设计中有重要的应用意义。

    分子对接计算是在受体活性位点区域通过空间结构互补和能量最小化原则来搜寻配体与受体是否能产生相互作用以及它们之间的最佳结合模式。分子对接的思想起源于Fisher E的”钥匙和锁模型”,主要强调的是空间形状的匹配。但配体和受体的识别要比这个模型更加复杂。首先,配体和受体在对接过程中会由于相互适应而产生构象的变化。其次,分子对接还要求能量匹配,对接过程中结合自由能的变化决定了两个分子是否能够结合以及结合的强度。

    1958年D.E.Koshland提出分子识别过程中的诱导契合概念,受体分子活性中心的结构原本并非与底物完全吻合,但其是柔软和可塑的。当配体与受体相遇时,可诱导受体构象发生相应的变化,从而便于他们的结合进而引起相应的反应。

    分子对接方法根据不同的简化程度分为三类:刚性对接、半柔性对接和柔性对接。刚性对接指在对接过程中,受体和配体的构象不发生变化,适合研究比较大的体系如蛋白-蛋白之间以及蛋白-核酸之间,计算简单,主要考虑对象之间的契合程度。半柔性对接常用于小分子和大分子的对接,在对接过程中,小分子的构象可以在一定范围内变化,但大分子是刚性的。这样既可以在一定程度上考察柔性的影响,又能保持较高的计算效率。在药物设计和虚拟筛选过程中一般采用半柔性的分子对接方法。柔性对接方法一般用于精确研究分子之间的识别情况,由于允许对接体系的构象变化,可以提高对接准确性但耗时较长。

    分子对接的目的是找到底物分子和受体分子最佳结合位置及其结合强度,最终可以获得配体和受体的结合构象,但这样的构象可以有很多,一般认为自由能最小的构象存在的概率最高。搜寻最佳构象就要用到构象搜索方法,常用的有系统搜索法和非系统搜索法。系统搜索法通过改变每个扭转角评估所有可能的结合构象,进而选取能量最低的。这一方法计算量非常大。因此通常使用非系统搜索法来寻找能量较低构象,常用方法有:分子动力学方法、随机搜索、遗传算法、距离几何算法等。随机搜索又包括完全随机算法、蒙特卡罗法和模拟退火法等。

    AutoDock Vina是The Scripp Research Institute的Olson科研小组开发的分子对接软件包,使用拉马克遗传算法提高效率。软件把遗传算法和局部搜索结合在一起,遗传算法用于全局搜索,而局部搜索用于能量优化。为了加快计算速度,AutoDock Vina采用格点(grid)计算。首先在受体活性氨基酸附近划定一个长方体区域作为搜索空间,扫描不同类型的原子计算格点能量,在搜索空间内,调整配体的构象、位置和方向,进而评分、排序获得能量最低的构象作为输出结果。

    对范德华相互作用的计算:每个格点上保存的范德华能量的值的数目与要对接的配体上的原子类型数目相同。如果一个配体中含有C、H、O三种原子类型,那么每个葛店需要用单个探针原子与来计算其与受体之间的范德华相互作用值。当配体与受体进行分子对接时,配体中某个原子和受体之间的相互作用能通过周围8个格点上的这种原子类型为探针的格点值用内插法得到。

    静电相互作用的计算采用静电势格点。当配体与受体对接时,某个原子和受体之间的静电相互作用能通过周围格点上静电势以及原子上的部分电荷计算得到。

    蛋白和小分子可视化

    例子文件是一个分辨率为2艾的X-射线衍射晶体结构(PDB ID: 1HSG),其为HIV-1蛋白酶与药物茚地那韦(indinavir)结合在一起的构象。软件PyMOL用来观察HIV-蛋白酶、结合位点和药物分子的结构。

    显示蛋白结构并做样式处理

    1. 下载HIV-1蛋白酶的PDB结构(https://files.rcsb.org/download/1HSG.pdb),存储到一个不含中文和空格的目录下。

    2. 启动PyMOL,依次点选File-Open-1hsg.pdb导入PDB文件,会看到如下界面

    3. 首先在右侧的对象控制面板,依次点选行allH列-Hide: everything(如左图所示),然后浩瀚无际的没有月亮的夜空出现在我们面前。

    4. 在右侧的对象控制面板,依次点选行1hsgS列-Show: cartoon,然后点选C列-By chain显色,这时可以看到如右图所示的同源二聚体。

            左图展示对象控制面板,右图展示蛋白同源二聚体。

    显示与蛋白结合的小分子化合物和水分子

    1. 从蛋白结构的PDB文件(PDB文件格式解析见后面)或PDB官网的信息(如下图所示)可以看到,1hsg结构中包含配体药物indinavir,其残基的名字为MK1

    2. 在PyMOL的命令行处输入PyMOL> select indinavir, resn MK1,回车,会看到 如下画面变化。

            左图展示输入的命令和输入命令前的结构图,右图展示输入命令后的结构图,药物分子的结构呈被选定状态(红色空心块)。
    3. 在右侧的对象控制面板,依次点选行indinavirS列-Show stick,再点选C列选择一种不同的颜色。在屏幕无图处点击鼠标,取消小分子药物的选择状态。这时可以清晰的看到小分子的结构和空间位置(如下左图),随意拖动鼠标旋转或放大查看药物分子与蛋白的结合方式。PyMOL鼠标操作:按住左键移动旋转,按住右键移动放大,按住中键移动,观察结合位点所在的位置;滚动滚轮调节景深,化学结构会以 溶解形式出现。

    4. 显示水分子。水分子的残基名字为HOH,运行命令PyMOL> select H2O, resn HOH调出水分子。然后点选S-Show spheresC-red。再运行PyMOL> set sphere_scale, 0.2设置水球的大小。

             左图小分子的结构图及其与蛋白的结合位点,右图展示蛋白、小分子、水分子(红色圆球)的空间构象。
    5. 如果要存储结果,则在命令行输入png E:/docking/1shg.png保存当前结果。

    准备docking需要的受体(蛋白)和配体(化合物)

    Docking算法需要每个原子带有电荷并且需要标记原子的属性。这些信息通常未包含在PDB文件中。我们需要在对蛋白和小分子的PDB文件预处理,生成PDBQT文件同时包含以上信息和PDB文件中的原子坐标信息。进一步地对于“柔性配体docking”,我们还需要定义配体的柔性部分和刚性部分。所有这些都可以通过软件AutoDock Tools (adt)来完成。

    Docking algorithms require each atom to have a charge and an atom type that describes its properties. However, the PDB structure lacks these. So, we have to prep the protein and ligand files to include these values along with the atomic coordinates. Furthermore, for flexible ligand docking, we should also define ligand bonds that are rotatable. All this will be done in a tool called AutoDock Tools (adt).

    准备受体蛋白

    1. PDB文件(1hsg.pdb)中包含了蛋白、配体和水分子;首先提取出蛋白的坐标,即以关键字ATOMTER开头的行 (具体解释和例子见后面PDB格式解析)存储到文件1hsg_prot.pdb

    • 在windows下,我们可以手动选择,或者利用Excel的筛选功能。

    • 在Linux下,使用命令egrep "^(ATOM|TER)" 1hsg.pdb >1hsg_prot.pdb

    启动AutoDockTools

    • windows直接双击图标就可

    • Linux可以使用命令adt &

    依次点选File-Read Molecule-1hsg_prot.pdb加载蛋白分子。

    • ADT中按住左键拖动旋转分子结构;点击中键滚动缩放;按住右键移动晶体位置。

    更改展示方式:依次点选Color-By Atom Type-All Geometries-OK

    加氢:晶体结构中通常缺少氢原子的坐标 (因为氢原子电子少,且质子核对电子吸引能力弱,因此很难定位,具体见http://www.uh.edu/~chembi/ChemSocRev_Jones_critical.pdf)。但是在docking过程中,氢原子尤其是极性氢原子对计算静电作用是必须的。因此我们需要给蛋白加上氢原子,依次点选Edit-Hydrogen-Add-Polar only-OK(之所以选择Polar only是因为vina的官方视频里面是这么选择的,后面我们会做一个测试,最终会证明这个地方是不是选极性氢对最终结果没有影响)。这时氢原子会以白色短线形式出现。

            增加氢原子前(左)和后(右)蛋白结构显示

    存储对蛋白的每个原子所做的修改和原子类型判断:依次点选Grid-Macromolecule-Choose-1HSG_protein-Slect Molecule。ADT会弹出一个信息框包含程序所做的处理,比如合并非极性氢原子,计算原子局部电荷和判断原子类型,并提示保存Save-1hsg_prot.pdbqt。打开文件,查看最后两列,分别为每个原子的电量和类型 (详见后面PDBQT文件格式解析)。

    • 1hsg_prot.pdbqt为只加了极性氢的结果

    • 1hsg_prot_all_h.pdbqt为加了所有氢的结果

      这两个文件只在原子电量部分有所不同,经测试发现这两种处理对docking的结果没有影响,最后输出的日志文件和结果文件相同。

    在受体蛋白定义配体结合的3D搜索空间: 如果我们事先不知道结合位点,理论上可以定义一个长方体盒子包含整个蛋白或者随便一个特定区域 (下文PDB文件解析中会提到PDB文件中有时会包含活性位点信息)。

    依次点选Grid-Grid box将会在蛋白上画出一个长方体,并且有一个弹出框。在弹出框中,拖拽刻度线查看长方体的变化,完成设置。在这个例子中,我们知道结合位点,就选取以其为中心的一个小空间。设置Spacing (angstrom)1埃 (这实际是一个换算系数, 相当于步长; 默认为0.375,是C-C单键长度的1/4,最大为1。spacing值与(各个维度上的点的数目+1)的乘机就是长方体Grid box的大小)。在我们调整的过程中,可以看到随着这个数值的变大,立方体也被放大了。另外我们设置x,y,z center16,25,4,number of points in (x,y,z)-dimension30,30,30(最大为126,必须为偶数,AutoDock会自动再每一维再加一个点)。记下我们设置的这些点,下面会用到。

    在刻度转盘处点击右键会弹出一个窗口,输入数字回车即可设置GRID的中心坐标和大小。较大的number of points in (xyz)-dimension和较小的Spacing会增加搜索的精度,同时需要花费更多的计算时间。

    设置受体的柔性残基:在ADT中依次点选Flexible Residues-Input-Choose Macromolecule-1hsg_protselect-select from string-Residue: ARG8-Add-Dismiss, 8号ARG氨基酸残基就被选中了。

    再依次点选Flexible Residues-Choose Torsions in Currently Selected Residues将选择的残基标记为柔性残基并设置可扭转的数量。在分子显示窗口中分别点击两个残基上CA和CB原子之间的建,使之变为非扭转的(紫色显示),这样两个残基中的32个键中有6个是可扭转的。这里设置配体的柔性残基或者使CA-CB的键为刚性都是可选操作。放在教程中只是用来展示怎么操作的,无其它指导意义。

    Flexible Residues-Output-Save Flexible PDBQT保存柔性残基文件。Flexible Residues-Output-Save Rigid PDBQT保存柔性残基文件。

    关掉grid和删除proteinGrid Options-File-Close w/out savingEdit-Delete-Delete Molecule-1hsg_prot-Continue

    准备配体

    1. 与蛋白结构类似,配体的结构也缺少氢原子,我们需要添加氢原子并且定义哪些键是可以旋转的以用于柔性docking。

    2. 从PDB结构中提取配体的原子位置。indinavir的配体残基名字为MK1,以HETATM开头的行表示非核心多聚体的成分 (heteroatoms)(具体见PDB文件格式解释)。

    • Linux系统下,运行grep "^HETATM.*MK1" 1hsg.pdb >indinavir.pdb

    • Windows系统下,直接拷贝到文件indinavir.pdb

    将结构读入ADT;依次点选File-Read Molecule-indinavir.pdb;Color-By Atom Type-All Geometreies-OK

    晶体结构中通常缺少氢原子 (因为氢原子电子少,且质子核对电子吸引能力弱,因此很难定位,具体见http://www.uh.edu/~chembi/ChemSocRev_Jones_critical.pdf)。但是在docking过程中,氢原子,尤其是极性氢原子对计算静电作用是必须的。因此我们需要给配体加上氢原子,Edit-Hydrogen-Add-Polar only-OK(之所以选择Polar only是因为vina的官方视频里面是这么选择的)。这时氢原子会以白色短线形式出现。

            增加氢原子前(左)和后(右)化合物结构显示

    在ADT中定义此化合物为配体,以便ADT为其计算局部电荷(partial charges)和设置可旋转配体键。依次点选Ligand-input-Choose-indinavir-Select Molecule for AutoDock4。这时会有一个弹出框显示ADT所做的操作,包括合并非极性氢(只在添加了的情况下)、计算电荷电量和设置旋转键。然后点选Ligand-Output-Save as PDBQT存储结果。

    • indinavir.pdbqt为只加了极性氢的结果

    • indinavir_all_h.pdbqt为加了所以氢的结果

    查看ADT检测出的旋转键,依次点选Ligand-Torsion Tree-Choose Torsions,可以看到Number of rotatable bonds=14/32

    准备docking配置文件

    docking配置文件包含了输入的受体(蛋白)、配体(化合物)和搜索参数的信息,为一个文本文件,名字任意,可以为conf.txt,内容如下

    receptor = 1hsg_prot.pdbqt
    ligand   = indinavir.pdbqt
    num_modes = 50
    out = dockingResult.pdbqt
    log = docking.log
    center_x = 16
    center_y = 25
    center_z = 4
    size_x = 30
    size_y = 30
    size_z = 30
    seed = 2009
    • receptor和ligand为输入文件的名字,与conf.txt在同一目录下; out为输出文件的名字;log为输出日志文件的名字。

    • centerhe和size定义搜索空间的位置和大小。

    • num_modes设置最多显示的结合模型,鉴于只输出符合能量值要求的结果,最后输出的结合模型数量可能少于这一数值。

    • seed设置随机数生成的种子,可以为任意整数。如果想重现之前的分析结果就需要使用相同的seed。

    Docking 小分子化合物indinavir到HIV-1蛋白酶

    1. 使用AutoDock Vina执行docking预测。

    • 在windows命令行提示符或linux终端下运行命令 vina --config conf.txt,大概需要几分钟时间。

    输出结果包含两个文件,构象文件dockingResult.pdbqt和日志文件docking.log

    Detected 4 CPUs
    Reading input ... done.
    Setting up the scoring function ... done.
    Analyzing the binding site ... done.
    Using random seed: 2009
    Performing search ... done.
    Refining results ... done.
    
    mode |   affinity | dist from best mode
         | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
    -----+------------+----------+----------
       1        -11.5      0.000      0.000
       2        -10.6      1.425      4.304
       3        -10.4      2.042     10.990
       4        -10.3      2.034     10.326
       5        -10.2      2.517      4.774
       6        -10.1      1.933     10.911
       7         -9.9      2.176     10.884
       8         -9.8      1.794      3.600
       9         -9.6      1.981     10.865
      10         -9.5      2.431     10.943
      11         -9.3      2.417     10.370
      12         -8.9      2.404     10.285
      13         -8.8      4.058     10.904
      14         -8.7      5.574     11.291
      15         -8.7      4.441      8.312
      16         -8.6      5.659      8.929
      17         -8.6      4.404      8.275
      18         -8.5      5.630      8.900
    Writing output ... done.

    The key results in a docking log are the docked structures found at the end of each run,  the energies of these docked structures and their similarities to each other. The similarity of docked structures is measured by computing the root-mean-square-deviation,  rmsd, between the coordinates of the atoms. The docking results consist of the PDBQ of the Cartesian coordinates of the atoms in the docked molecule,  along with the state variables that describe this docked conformation and position.

    • dockingResult.pdbqt: 包含所有docking的模式,通常第一个为结合最好的构象,但如果前几个能量值相差不大时也有例外。

    • docking.log: 日志文件,包含结合能量值(第一列,越低越稳定,默认由低到高排序,所以第一个为最好的构象)、每个构象与第一个构象的距离、每个构象与第一个构象的差别。

    PyMOL可视化docking结果。

    打开PyMOL,依次点选File-Open文件类型选择All Files-选取结果dockingResult.pdbqt文件原始蛋白和配体的pdb文件原教程的pdbqt文件

    • dockingResult.pdbqt: 增加非极性氢的docking结果

    • dockingResultAllH.pdbqt: 增加所有氢的docking结果

    • original_tutorial_result.pdbqt:原教程中的docking结果

     

              

     Docking结果展示。左图为蛋白与全部小分子的构象展示;中图为本教程预测的小分子构象(蓝色)与标准构象(白色)的吻合程度,红色框起来的区域为预测不准确区域。右图为本教程预测的小分子构象(蓝色)与原教程预测的小分子构象(粉色)的比较。白色化合物为原PDB晶体结构中配体的构象,视为金标准。蓝色为本教程的只加极性氢的预测结果。粉红色为原教程结果。黄色为本教程加所有氢的结果 (与蓝色构象完全一致,因此显示不出。可在实际操作时尝试隐藏和显示不同的分子观看效果)。

    转载于:https://www.cnblogs.com/xiaojikuaipao/p/7256928.html

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  • 分子对接理论基础分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在药物设计中已经体现出十分重要的应用价值。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中...

    在这里插入图片描述

    分子对接理论基础分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在药物设计中已经体现出十分重要的应用价值。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中,小分子(Ligand)与靶标(Receptor)相互结合,首先需要两个分子充分接近,采取合适的取向,使两者在必要的部位相互契合后发生相互作用,通过调整构象得到稳定的复合物结构。
    药物设计

    生物分子互作基础

    1.生物分子互作用研究方法

    1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

    1.2 分子对接研究生物分子相互作用

    1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

    蛋白数据库

    1. PDB 数据库介绍

    1.1 PDB蛋白数据库功能

    1.2 PDB蛋白数据可获取资源

    1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

    2.PDB 数据库的使用

    2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

    2.2 靶点蛋白结构序列下载

    2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径

    2.4 批量下载蛋白晶体结构

    蛋白结构分析

    1. Pymol 软件介绍

    1.1 软件安装及初始设置

    1.2 基本知识介绍(如氢键等)

    2.Pymol 软件使用

    2.1蛋白小分子相互作用图解

    2.2 蛋白蛋白相互作用图解

    2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

    2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

    2.5绘制相互作用力

    2.6 Pymol动画制作

    3.实例讲解与练习

    同源建模

    1. 同源建模原理介绍

    1.1 同源建模的功能及使用场景

    1.2 同源建模的方法

    1. Swiss-Model 同源建模;

    2.1 同源蛋白的搜索(blast等方法)

    2.2 蛋白序列比对

    2.3蛋白模板选择

    2.4 蛋白模型搭建

    2.5模型评价(蛋白拉曼图)

    2.6 蛋白模型优化

    3.实例讲解与练习

    小分子构建

    1. ChemDraw软件介绍

    1.1小分子结构构建

    1.2 小分子理化性质(如分子量、clogP等)计算

    3.实例讲解与练习

    小分子化合物库

    1. 小分子数据库

    1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

    1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

    生物分子互作用ⅠAutodock

    1.分子对接基础

    1.1分子对接原理及对接软件介绍

    1. 分子对接软件(Autodock) 使用

    2.1半柔性对接

    2.1.1 小分子配体优化准备

    2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

    2.1.3 蛋白受体格点计算

    2.1.4 半柔性对接计算

    2.2对接结果评价

    2.2.1 晶体结构构象进行对比

    2.2.2 能量角度评价对接结果

    2.2.3 聚类分析评价对接结果

    2.2.4 最优结合构象的选择

    2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

    3.实例讲解与练习

    虚拟筛选

    2.3柔性对接

    2.3.1 小分子配体优化准备

    2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

    2.3.3 蛋白受体格点计算

    2.3.4 柔性对接计算

    2.3.5 柔性对接结果评价

    2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

    1. 分子对接用于虚拟筛选(Autodock)

    3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

    3.2 靶点蛋白选择

    3.3化合物库获取

    3.4虚拟筛选

    3.5 结果分析(打分值、能量及相互作用分析)

    3.实例讲解与练习

    生物分子互作用II ZDOCK

    1.预测蛋白-蛋白相互作用(ZDOCK)

    1.1 受体和配体蛋白前期优化准备

    1.2 载入受体和配体分子

    1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定

    1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读

    1. 实例讲解与练习

    构效关系分析

    1. 3D-QSAR模型构建(Sybyl软件)

    1.1 小分子构建

    1.2创建小分子数据库

    1.3 小分子加电荷及能量优化

    1.4 分子活性构象确定及叠合

    1.5 创建3D-QSAR模型

    1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

    1.7 测试集验证模型

    1.8模型参数分析

    1.9模型等势图分析

    1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

    1. 实例讲解与练习
      2021年05月15日-05月16日
      2021年05月22日-05月23日

    1455609108(wx)

    展开全文
  • 用AutoDock进行分子对接教程——半柔性对接

    万次阅读 多人点赞 2017-12-20 21:14:42
    Autodock分子对接教程 Autodock是一款分子对接软件包,开源且免费,官方网址是http://autodock.scripps.edu/,目前最新的版本是AutoDock4.2.6,包括AutoDock和AutoGrid两个模块,AutoDock软件包下载地址为http:...

     

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    Autodock分子对接教程

    Autodock是一款分子对接软件包,开源且免费,官方网址是http://autodock.scripps.edu/,目前最新的版本是AutoDock 4.2.6,包括AutoDock和AutoGrid两个模块,AutoDock软件包下载地址为http://autodock.scripps.edu/downloads/autodock-registration/autodock-4-2-download-page/,包括Linux、Mac OS和Windows版本以及源代码。

    AutoDockTools是AutoDock对接的可视化程序,最新版本为MGLTools1.5.6,下载地址为http://mgltools.scripps.edu/downloads。在此,软件的安装过程就不赘述,不属于本教程的范围。下面将采用AutoDock进行半柔性对接(对接受体蛋白设为刚性,对接配体小分子设为柔性),Windows 7系统,希望对分子对接的入门者有所帮助。

    本教程采用蛋白酶1YT9的晶体结构作为分子对接的受体,结构中的配体IOS作为对接的配体分子。

    1、从蛋白质数据库中下载晶体结构,用分子查看软件将配体IOS的结构提取出来,并用其他工具进行加氢,电荷,质子化状态确认,最后保存成为ligand.pdb作为分子对接的配体结构;

    2、将晶体结构1YT9删掉配体IOS和多余的水分子(ADT,pymol等多种工具均可),保存成为protein.pdb,作为分子对接的受体结构;

    3、将结构保存到保存到E:\autodock_test\(路径自己设定),用AutoDockTools打开ligand.pdb,点击Ligand——Input——Choose,如下图所示,选择ligand作为AutoDock4对接的分子,点击后,软件会提示结构中有41个非极性氢原子,18个芳香碳原子,18个可旋转建等信息,点击确定即可;

     

    4、点击Ligand——Output——Save as PDBQT,保存成为ligand.pdbqt文件,该文件中包含了配体结构中的原子信息和可旋转建的信息等;

     

    5、用ADT打开protein.pdb文件,在左侧的方框中勾选上protein,点击Edit——Hydrogens——Add,为蛋白质结构加氢原子(由于解析技术的原因,氨基酸的氢原子在晶体结构中是不存在的,因此需要手动加氢原子)

     

    6、选择Grid——Macromolecule——Choose,点击选择protein作为AutoDock4的对接分子(Select Molecule),软件提示:结构中没有非键原子,有1280个非极性氢原子,点击确定,保存成为protein.pdbqt文件;

     

    7、点击Grid——Set Map Types——ChooseLigand,选择ligand;

     

    8、选择Grid——Grid Box设置对接的盒子大小,坐标,格点数,隔点距离,这一步需要自己根据不同的结构来进行具体确认,本文简单提供常用的步骤:(a)查阅文献,晶体结构数据库寻找配体可能的结合位点附近的重要氨基酸残基,(b)用文本文件打开protein.pdb文件,查看对应氨基酸残基其中任意原子(一般考虑CA原子)的坐标,(c)在对接的Center Grid Box中输入对应的坐标即可,对接的中心坐标并不一定非常准确,最终目标是对接的盒子包含了配体可能结合的最大区域即可,本文参数设置为x=72,y=58,z=46,Spacing=0.375,xyz分别表示在各方向上的格点的数量,Spacing表示每个格点的长度,盒子中心坐标为(15.562,26.593,3.607),设置完成后可以在图形界面查看盒子的具体位置。

     

    9、点击File——Close saving current保存盒子信息,选择Grid——Output——Save GPF,保存为protein_ligand.gpf文件(注意Windows下要手动添加文件名后缀);

     

    10、点击Docking——Macromolecule——Set RigidFilename,选择protein.pdbqt文件,将受体蛋白质设置为刚性;

     

     

    11、同样的方法Docking——Ligand——Choose,选择配体,设置初始位置等信息,点击Accept即可;

     

    12、选择Docking——Output——Lamrckian GA 4.2,选择拉马克遗传算法作为对接算法,保存成为protein_ligand.dpf文件(Windows下手动加后缀),dpf文件中包含了分子对接的信息,默认对接的构象数为10个,可以用文本编辑器打开dpf文件,手动修改对接的构象数目(ga_run  10);

     

    至此,分子对接的准备文件就完成了,接下来就是运行Autogrid和AutoDock程序了,笔者偏好用命令行的方式运行对接,首先需要将AutoDock4安装后的AutoDock4和AutoGrid4复制到当前对接的目录下,也可以设置在windows下设置环境变量

    1、快捷键Win+R,输入cmd即可,分别输入e:、cd autodock_test即可进入到对接目录下,使用dir命令查看当前目录的文件和文件夹;

    也可以在当前目录下按住shift+右键,在此处打开命令窗口

     

    2、输入

    autogrid4 -p protein_ligand.gpf

    运行AutoGrid4程序,得到对接中所有原子的信息;

    3、再输入

    autodock4 -p protein_ligand.dpf

    运行AutoDock4程序进行对接,对接的结果文件保存在dlg文件中,笔者推荐使用PyMOL的AutoDock插件进行查看AutoDock分子对接的结果。

    关于分子对接结果的分析,以及柔性对接的教程将在后续的博文中继续更新,欢迎大家关注!

     

    最后,如果你对分子模拟、量子化学感兴趣,或者对文章有什么问题,欢迎加入我们的交流群:

     

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  • AutoDock分子对接

    万次阅读 2018-06-04 20:07:27
    分子对接 # 一、题目要求 自己寻找一个受体+药物分子复合物体系(不同配体结合3-4个),然后拿复合物结构作为起始,做对接实验。 软件自选,Dock, AutoDock… 二、操作过程记录及结果 1、软件下载与安装 ...

    分子对接

    一、题目要求

    自己寻找一个受体+药物分子复合物体系(不同配体结合3-4个),然后拿复合物结构作为起始,做对接实验。 软件自选,Dock, AutoDock…

    二、操作过程记录及结果

    1、软件下载与安装

    AutoDock下载安装

    进入AutoDock官网下载安装http://autodock.scripps.edu/downloads/autodock-registration/autodock-4-2-download-page/
    在这里插入图片描述
    图表 1 AutoDock官网

    mgltools下载安装

    进入mgltools官网下载安装http://mgltools.scripps.edu/downloads
    在这里插入图片描述

    2、对接体系选择

    PDB搜索

    进入PDB,搜索“drug complex”,检索出蛋白+小分子复合物,大体上看了一下,选择Human DPP4蛋白,分别是Human DPP4 in complex with ligand 34n、34p、19a、34a,PDB编号是5T4H、5T4F、5T4E、5T4B。
    进入VMD进行可视化,可以看出来小分子结合没有导致蛋白质结构发生大变化。因此可以选用这个体系。
    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述
    使用VMD中的File->Save Coordinates中的“resname 小分子名称”,将ligand小分子分别拆出来,生成75N.pdb、75L.pdb、75M.pdb、75J.pdb文件,由于蛋白质是由对称的两条链chain A和chain B组成,因此分子对接的时候选用其中一条链即可,用File->Save Coordinates中的“protein and chain A”再将5T4B蛋白质A链拆出来,每个对应的ligand小分子也要拆出A链的部分就成。
    为了显示分子对接的效果,同样再选三个于上述蛋白质复合物无关的体系:5j95、5jzs、5ng5,用同样的操作分别拆出来小分子5QF、6HH、FGZ。

    AutoDock分子对接

    一、预处理:准备受体分子

    首先,用Select->Select From String工具,选择所有的水分子,再用Edit->Delete Selected Atoms去除所有的水分子,接着用Edit->Hydrogens->Add为受体分子加上H原子,保存修改好的受体分子。

    二、预处理:准备配体分子

    使用Ligand下拉菜单中的Torsion Tree一系列工具,设置配体分子的可扭转键,保存配体分子。

    三、预处理:准备柔性残基文件

    首先,在PDB中找到配体结合位点附近的氨基酸,点击Binding Pocket(JSmol)即可查看
    在这里插入图片描述
    图表 2 Binding Pocket(JSmol)
    在这里插入图片描述
    图表 3 查看最佳的柔性残基
    可以发现,A链上第631位的TYR离配体分子很近,可以设置为柔性残基,用Select->Select From String工具选中TYR631,在Flexible Residues->Choose Torsions in Currently Selected Residues,将选中的残基标记为柔性残基,并且设置可扭转键的数量。
    在ADT菜单中,选择Flexible Residues->Output->Save Flexible PDBQT保存柔性残基文件,用Flexible Residues->Output->Save Rigid PDBQT保存刚性残基文件。

    四、预处理 准备大分子

    Grid->Macormolecule->Open打开之前处理好的刚性残基文件; Grid->Set Map Types->Open Ligand,打开配体文件;Grid-> Grid Box准备一个大盒子,将大分子的活性位点包括在里面,Grid Options菜单中File->Close Saving current保存。Grid->Output->Save GPF将Grid参数保存成格子参数文件。

    运行AutoGrid4

    ADT菜单:Run->Run AutoGrid,(此步骤在windows环境下需要用命令行运行)
    把之前的文件全都放在一起,在程序所在的文件夹路径下,在图形用户界面设置好参数,把命令粘到命令提示框内运行,
    autogrid4.exe -p 5t4b.gpf -l 5t4b.glg &

    Docking参数设置

    Docking->Macromolecule->Set Rigid Filename设置对接中的刚性分子
    Docking->Ligand->Choose设置对接中的Ligand分子
    Docking->Macromolecule->Set Flexible Residues Filename设置对接中的柔性残基
    Docking->Search Parameters->Genetic Algorithm设置寻找最优解的遗传算法参数
    Docking->Docking Parameters打开Set Docking Run Options,设置对接运行参数。
    Docking->Output->Lamarckian GA输出拉马克遗传算法对接参数文件。

    运行AutoDock4

    ADT菜单:Run->Run AutoDock(此步骤在windows环境下需要用命令行运行)
    把之前的文件全都放在一起,在程序所在的文件夹路径下,在图形用户界面设置好参数,把命令粘到命令提示框内运行
    autodock4.exe -p 5t4b.dpf -l 5t4b.dlg &

    结果查看

    ADT菜单:Analyze->Dockings->Open,打开对接记录文件“.dlg”,即可看到每种对接构象的能量。

    结果与分析讨论

    自由能比较

    下图为与不同配体结合的自由能,第一个图对应5T4B体系原本的75N配体结合能(-11.25),第二个图对应相似的蛋白体系5T4E对应的配体75L对接到5T4B受体蛋白的结合能(-9.71),可以明显看出来,原配的小分子配体结合能要小得多
    第三和第四个图对应5T4B受体蛋白与一些完全无关的小分子配体结合能(6HH和FGZ),比起原来相似的体系,结合能又要多了很多,分别是-8.72和-5.39,这与常理也相吻合,毕竟毫无关系的小分子一般是对接不上去的
    结合能大小比较:原配的小分子<相似体系的小分子<无关的小分子
    在这里插入图片描述
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    在这里插入图片描述
    接下来,对上述配体结合能进行聚类,依旧可以明显发现上述的结果。图一是原配的小分子,图二是相似体系的配体小分子,图三图四是完全无关的小分子。原配的小分子结合能是最小的,然后是相似体系的小分子结合能,结合能最大的是无关的小分子体系。
    在这里插入图片描述
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    在这里插入图片描述

    可视化比较

    将AutoDock做出来的75N配体结合构象(黄色,选择-11.25的那个结果)与原来5T4B体系复合体系中75N构象(浅蓝色)放入VMD进行比较,可以发现两者非常接近。
    在这里插入图片描述
    图表 4 原配体75N对接比较
    将AutoDock做出来的相似体系75L配体结合构象(绿色,选择-9.71的那个结果)与原5T4B体系复合体系中75N构象(浅蓝色)放入VMD进行比较,发现75L配体结构就与75N有差别,对接后与原来距离也稍微远一些。
    在这里插入图片描述
    图表 5 相似体系配体75L对接比较
    将AutoDock做出来的相似体系6HH配体结合构象(深蓝色)和FGZ配体结合构象(绿色)与原来5T4B体系复合体系中75N构象(浅蓝色)放入VMD进行比较,发现差别更加大。
    在这里插入图片描述
    图表 6 无关小分子6HH对接比较
    在这里插入图片描述
    图表 7 无关小分子FGZ对接比较

    优化与改进

    当然,上面的分子对接也有一些可以改进的地方,就比如图二和三,按理来说毫无关系的小分子结合能应该比相似体系结合能大很多,但是图二相似体系75L(-9.71)与图三无关小分子6HH(-8.72)的结合能值比较接近。而且可以看出来图三和图四比起真正的结合位点图一要偏移了很多,其可以改进的地方有两点:

    1. GA遗传算法计算次数较少,一共只采样10次,可以在参数设置的时候选择更大GA Runs和Population Size(采样大小)最优解
    2. 之前Gird Box设置的时候,盒子位置只是简单地取在在受体大分子的中央,而且格点间隔为默认值0.375A。最理想的位置是在原来配体的附近,而且最佳的盒子大小是正好包含活性位点,并且格点间隔要稍微小一点(格子越大,精度越小)。
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