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  • 群体药代动力学
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    2020-05-30 15:06:08

    模型模拟

    模型模拟简介

    原理

    根据参数,在不直接进行数学求解的情况下,预测药物的暴露和效应。

    模拟计划

    • 模拟过程需要注意的内容:
    1. 模拟患者特征是否与真实患者典型特征匹配
    2. 模拟场景可行性
    3. 研究设计的合理性
    4. 药动学和药效学指标合理性
    5. 基于目的,模型可以为包含个体变异群体模型,也可为不包含个体变异的群体模型

    模拟

    包括:协变量分布模型 ,输入输出模型,试验执行模型

    一、协变量分布模型

    考虑受试者特征:年龄、体重、病理、遗传、合并用药等
    1. 抽样
    从建模数据库或者公共数据库中抽取协变量分布特征。

    2. 重采样

    从原始数据库中抽取

    二、输入输出模型

    指药动学-药效学模型,和疾病进展模型。
    与模型控制文件区别:

    $SIMULATION (123456) ONLYSIM SUBPROBLEM=500
    

    $SIMULATION (123456) 定义种子数

    ONLYSIM 只进行模拟不进行参数计算

    SUBPROBLEM=500 模拟次数

    1. 改变模型参数

    改变$THETA 、 $OMEGA 、 $SIGMA 的值

    2. 改变协变量

    加入协变量如:

      CL = THETA(2)*(WT/70)**0.75*EXP(ETA(2))
    

    3. 改变给药剂量等

    改变数据文件AMT、EVID、TIME等

    三、试验执行模型

    考虑受试者的依从性,如受试者脱落,退出,偏离等

    如受试者为按照计划服药,漏服等

    四、数据分析与解读

    通常用图法表达
    90%置信区间

    五、注意事项

    1. 种子数
      不同模拟场景,相同种子下同一个受试者的个体变异一致

    2. 随机效应和因变量的限制
      避免得到负值:CALL SIMEPS(EPS)

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    一 、群体药代动力学数据探索目的和方法

    数据探索目的

    建模前通过图法和统计学方法,对研究数据探索可揭示数据特征,发现明显趋势,辨识离群值,异常值等。

    数据来源

    数据来自于焦正主编的基础群体药动学和药效学书籍第10章第二节模型数据

    方法

    作图主要用ggplot2包,及代码中涉及的包。

    作图所用主题为ggplot2默认主题:theme_bw() 稍调整

    二、数据探索过程

    PK数据探索

    加载的包和设目录

    代码:

    #加载的包----
    library(ggplot2)
    library(dplyr)
    library(scales)
    
    #设置目录----
    x<-readline() #读取以下目录字段
    D:\study\NONMEN\JIAOZHENG\第10章第二节代码示例199\第10章第二节代码示例\chapter10-section2\datacheck  
    x <- gsub("\\\\", "/", x) # 将反斜杠转换为斜
    setwd(x)  #设置目录
    

    读取数据和数据处理

    代码:

    #数据读取和处理----
    DATA<-read.csv("10-2.csv",header=T,skip=0) #读取数据:数据为焦正主编的基础群体药动学和药效学书籍第10章第二节模型数据
    DATA$GROUP<-paste(DATA$DOSE,"mg")   #组别加上单位
    DATA$DOSE_f<-factor(DATA$GROUP,levels=c("2 mg","3 mg","4 mg","5 mg"))   #组别转化分类因子
    
    PKDATA<-filter(DATA,MDV==0,DVID==1)  #提取PK数据
    PDDATA<-filter(DATA,MDV==0,DVID==2)  #提取PD数据
    

    PK数据结果(部分):
    在这里插入图片描述
    PD数据结果(部分):
    在这里插入图片描述

    平均血药浓度计算和作图

    计算血药浓度均值代码:

    #计算血药浓度均值和标准差----
    ConcvsTIMEALL<-summarise(group_by(PKDATA,TIME,DOSE_f), #按照分类计算
                             mean=mean(DV),   #计算均值
                             sd=sd(DV),       #计算标准差
                             n=sum(!is.na(DV)),
                             se=sd/sqrt(n))   #计算标准误差
    

    计算结果:
    在这里插入图片描述
    平均血药浓度图(每个剂量组情况)

    代码:

    #作平均血药浓度图(按照组别分组)----
    CONCPprofile<-
      ggplot()+
      geom_point(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f)))+   #数据-点
      geom_line(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f),group=DOSE_f),size=0.7)+ #数据-线
      labs(color="",shape="")+
      xlab("Time(day)")+ylab("Concentration (ng/mL)")+   #坐标轴标题
      # xlim(0,216)+  #x轴限定
      # ylim(0,20)+   #y轴限定
      scale_x_continuous(breaks=c(c(0,48,96,144,192,240,288,336,384,432,480,528)),
                         labels=c("0","2","4","6","8","10","12","14","16","18","20","22"))+ #坐标轴刻度设置
      facet_wrap(~DOSE_f,ncol=2)+   #分两列
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='red'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCPprofile
    ggsave("ALLbygroupprofile.jpeg", CONCPprofile, width = 6, height = 4)
    
    CONCPprofile<-
      ggplot()+
      geom_point(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f)))+
      geom_line(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f),group=DOSE_f),size=0.7)+
      labs(color="",shape="")+
      xlab("Time(day)")+ylab("Concentration (ng/mL)")+
      # xlim(0,216)+
      # ylim(0,20)+
      # scale_shape_manual(values = c(4:10))+
      scale_x_continuous(breaks=c(c(0,48,96,144,192,240,288,336,384,432,480,528)),
                         labels=c("0","2","4","6","8","10","12","14","16","18","20","22"))+
      facet_wrap(~DOSE_f,ncol=2)+
      scale_y_log10()+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='red'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCPprofile
    ggsave("ALLbygroupprofilelog.jpeg", CONCPprofile, width = 6, height = 4)
    

    作图结果

    正常坐标:
    在这里插入图片描述
    对数坐标:
    在这里插入图片描述
    作平均血药浓度图(总体情况)

    代码:

    #作平均血药浓度图(总体)----
    CONCPprofile<-
      ggplot()+
      geom_point(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f)))+
      geom_line(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f),group=DOSE_f),size=0.7)+
      labs(color="",shape="")+
      xlab("Time(day)")+ylab("Concentration (ng/mL)")+
      # xlim(0,216)+
      # ylim(0,20)+
      # scale_shape_manual(values = c(4:10))+
      scale_x_continuous(breaks=c(c(0,48,96,144,192,240,288,336,384,432,480,528)),
                         labels=c("0","2","4","6","8","10","12","14","16","18","20","22"))+
      
      # facet_wrap(~DOSE_f,ncol=2)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='red'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCPprofile
    ggsave("ALLgroupprofile.jpeg", CONCPprofile, width = 6, height = 4)
    
    CONCPprofile<-
      ggplot()+
      geom_point(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f)))+
      geom_line(data=ConcvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f),group=DOSE_f),size=0.7)+
      labs(color="",shape="")+
      xlab("Time(day)")+ylab("Concentration (ng/mL)")+
      # xlim(0,216)+
      # ylim(0,20)+
      scale_x_continuous(breaks=c(c(0,48,96,144,192,240,288,336,384,432,480,528)),
                         labels=c("0","2","4","6","8","10","12","14","16","18","20","22"))+
      scale_y_log10()+
      theme_test()+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='red'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCPprofile
    ggsave("ALLgroupprofilelog.jpeg", CONCPprofile, width = 6, height = 4)
    

    作图结果

    正常坐标:
    在这里插入图片描述
    对数坐标:
    在这里插入图片描述

    每个受试者血药浓度图

    SAD受试者血药浓度

    代码

    #作SADCONC受试者分组图(1-72受试者)----
    CONCIDprofile<-
      ggplot(data=filter(PKDATA,CID<73,TIME<=24),aes(x=TIME))+
      geom_line(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=1)+
      geom_point(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # geom_line(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=2)+
      # geom_point(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # xlim(0,24)+
      facet_wrap(~CID,ncol=8)+
      xlab("\nTime after Dose (h)")+ylab("Concentration (ng/mL)\n")+
      guides(color=FALSE)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCIDprofile
    ggsave("SADCONCIDprofile1.jpeg", CONCIDprofile, width = 8, height = 9)
    
    #作SADCONC受试者分组图(72-144受试者)----
    CONCIDprofile<-
      ggplot(data=filter(PKDATA,CID>72,TIME<=24),aes(x=TIME))+
      geom_line(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=1)+
      geom_point(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # geom_line(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=2)+
      # geom_point(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # xlim(0,24)+
      # scale_y_log10()+
      facet_wrap(~CID,ncol=8)+
      xlab("\nTime after Dose (h)")+ylab("Concentration (ng/mL)\n")+
      guides(color=FALSE)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCIDprofile
    ggsave("SADCONCIDprofile2.jpeg", CONCIDprofile, width = 8, height = 9)
    

    作图结果
    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述
    MAD受试者血药浓度

    代码

    #作MADCONC受试者分组图(1-72受试者)--------
    CONCIDprofile<-
      ggplot(data=filter(PKDATA,CID<73,TIME>=480),aes(x=TIME))+
      geom_line(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=1)+
      geom_point(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # geom_line(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=2)+
      # geom_point(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # xlim(0,24)+
      facet_wrap(~CID,ncol=8)+
      xlab("\nTime after Dose (h)")+ylab("Concentration (ng/mL)\n")+
      guides(color=FALSE)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCIDprofile
    ggsave("MADCONCIDprofile1.jpeg", CONCIDprofile, width = 8, height = 9)
    
    #作MADCONC受试者分组图(72-144受试者)----
    CONCIDprofile<-
      ggplot(data=filter(PKDATA,CID>72,TIME>=480),aes(x=TIME))+
      geom_line(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=1)+
      geom_point(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # geom_line(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=2)+
      # geom_point(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # xlim(0,24)+
      # scale_y_log10()+
      facet_wrap(~CID,ncol=8)+
      xlab("\nTime after Dose (h)")+ylab("Concentration (ng/mL)\n")+
      guides(color=FALSE)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    CONCIDprofile
    ggsave("MADCONCIDprofile2.jpeg", CONCIDprofile, width = 8, height = 9)
    

    作图结果
    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述

    PD数据探索

    PD数据探索类似于PK数据探索,故只探索部分

    平均药效指标图

    代码

    #作平均药效指标图(按照组别分组)----
    PDPprofile<-
      ggplot()+
      geom_point(data=PDvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f)))+
      geom_line(data=PDvsTIMEALL,aes(x=TIME,y=mean,color=factor(DOSE_f),group=DOSE_f),size=0.7)+
      labs(color="",shape="")+
      xlab("Time(day)")+ylab("Concentration (ng/mL)")+
      # xlim(0,216)+
      # ylim(0,20)+
      # scale_shape_manual(values = c(4:10))+
      scale_x_continuous(breaks=c(c(0,48,96,144,192,240,288,336,384,432,480,528)),
                         labels=c("0","2","4","6","8","10","12","14","16","18","20","22"))+
      
      facet_wrap(~DOSE_f,ncol=2)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    PDPprofile
    ggsave("ALLPDbygroupprofile.jpeg", PDPprofile, width = 6, height = 4)
    
    

    作图结果
    在这里插入图片描述

    每个受试者药效指标图

    代码

    #作每个ID的药效指标图----
    PDIDprofile<-
      ggplot(data=filter(PKDATA,CID<73,TIME>=480),aes(x=TIME))+
      geom_line(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=1)+
      geom_point(aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # geom_line(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),linetype=2)+
      # geom_point(data=filter(PKDATASAD,fast==0),aes(y=DV,group=DOSE_f,color=factor(DOSE_f)),shape=21,size=1)+
      # xlim(0,24)+
      facet_wrap(~CID,ncol=8)+
      xlab("\nTime after Dose (h)")+ylab("Concentration (ng/mL)\n")+
      guides(color=FALSE)+
      theme_bw()+  #内置主题
      theme(axis.text=element_text(size=10,color='black'), #坐标轴字体设置
            axis.title = element_text(color='black',face = "bold"),#坐标轴标题设置
            panel.grid.major =element_blank(), panel.grid.minor = element_blank(),#网格线设置
            legend.position = "right") #图例设置
    PDIDprofile
    ggsave("SADPDIDprofile.jpeg", PDIDprofile, width = 8, height = 6)
    

    作图结果
    在这里插入图片描述

    展开全文
  • 群体药代动力学基本原理

    千次阅读 2020-05-22 00:55:29
    结构模型:经典的-药效模型 统计学模型:表征模型预测值与个体值差异的模型 口服一级吸收和一级消除的一房室模型: Dose*F药物储存室中央室 单次给后血浓度随时间变化可表示为: Cpred,i=ka∗F∗Dose/V...

    第一节 基本原理

    一、个体模型和群体模型

    (一)个体模型

    1. 结构模型:经典的药动学-药效学模型
    2. 统计学模型:表征模型预测值与个体值差异的模型

    口服一级吸收和一级消除的一房室模型:

    Dose*F
    药物储存室
    中央室
    消除

    单次给药后血药浓度随时间变化可表示为:
    C p r e d , i = k a ∗ F ∗ D o s e / V ∗ ( k a − k e ) ∗ ( e − k e ∗ t i − e − k a ∗ t i ) Cpred,i= ka*F*Dose/V*(ka-ke)*(e^{-ke*ti}-e^{-ka*ti}) Cpred,i=kaFDose/V(kake)(eketiekati)

    (二)群体模型

    在个体模型基础上增加个体间变异
    多层嵌套:
    第一层:参数水平
    第二层:个体观测值水平
    第二层嵌套在第一层之上

    二、非线性混合效应模型

    (一)结构模型

    包括吸收模型和处置模型
    吸收模型: 简单的零级吸收模型,一级吸收模型;复杂的渐进吸收模型,混合吸收模型,威布尔吸收模型。
    处置模型: 常用房室模型表征,一室模型,二室模型,三室模型。
    药效模型: 直接效应模型,效应室模型,翻转模型。

    (二)固定效应

    固定效应一般用THETA表示,数值下标表示不同的固定效应
    固定效应定义群体的典型值,如:清除率,分布容积,吸收速率,生物利用度等。还包括了协变量,如年龄,体重,性别等

    (三)随机效应

    随机效应主要可分为个体间变异和个体内变异

    1.个体间变异

    个体间变异:个体参数相对于群体典型值的偏离,用ETA(η)表示
    常用函数表达式:加和型,比例型,和指数型。
    加和型: P i = P p o p + η 1 P_i= P_{pop} + η_1 Pi=Ppop+η1

    比例型: P i = P p o p ( 1 + η 1 ) P_i= P_{pop} (1+ η_1) Pi=Ppop(1+η1)

    指数型: P i = P p o p E X P ( η ) P_i= P_{pop} EXP (η) Pi=PpopEXP(η)

    P i P_i Pi为个体参数, P p o p P_{pop} Ppop 为群体参数

    2.残差变异

    个体内变异:个体预测值相对于实际观测值的偏离,用EPS(ε)表示
    常用函数表达式:加和型,比例型,和指数型。

    加和型: Y = F + ε 1 Y = F + ε_1 Y=F+ε1

    比例型: Y = F ( 1 + ε 1 ) Y = F(1+ ε_1 ) Y=F1+ε1

    结合型: Y = F ( 1 + ε 1 ) + ε 2 Y = F(1+ ε_1 )+ε_2 Y=F1+ε1+ε2

    对数型: Y = l o g ( F ) + ε 1 Y = log(F)+ ε_1 Y=log(F)+ε1

    Y Y Y为观测值, F F F 为预测值

    3.场合间变异

    场合间变异(IOV)表示个体的药动学或者药效学参数在不同的研究阶段中的变异,如:不同周期,不同研究中心

    第二节 估算方法

    一、参数法

    常用参数估算方法: 一阶估算法(FO)、FOCE、FOCE-1、拉普拉斯法等

    二、非参数法

    常用非参数估算方法: 最大似然法(NPML)、非参数最大期望法(NPEM)、半参数法(SNP)

    三、贝叶斯法

    贝叶斯法:根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布,)来预测其今后的可能性(后发概率,)的大小。

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  • 北医《药代动力学》期末考试试题
  • 这是一个群体药代动力学模拟项目文件,样本量为 100 名具有野生型与代谢不良基因型的模拟患者。 最终的 PopPK 模型结果位于项目文件中。 我分享这个文件的目的是看看是否有人能够无缝地生成视觉预测检查 (VPC),这...
  • 群体药药效模型

    千次阅读 2020-05-28 22:53:44
    群体药药效模型 一、药效模型简介 明确药物暴露、药效和时间之间的关系。 经验性的药动-药效模型包括了直接效应模型,效应室模型和翻转模型 机制性模型 二、常用的药动药效模型 直接效应模型 可描述...

    群体药动学药效学模型

    一、药效学模型简介

    明确药物暴露、药效和时间之间的关系。

    经验性的药动学-药效学模型包括了直接效应模型,效应室模型和翻转模型

    机制性模型

    二、常用的药动学药效学模型

    直接效应模型

    可描述大多数药动学和药效学之间的关系。表达式如下:

    在这里插入图片描述
    在这里插入图片描述
    药物和效应也可以为线性关系:

    E=E0+slope*C

    slope为斜率

    1. ADVAN模块

    $PROBLEM synchronous pd, pkpd_advan, direct Emax     
    $INPUT ID TIME DV AMT MDV EVID DVID WT
    $DATA 8-1.csv  IGNORE=#  
    $SUBROUTINES ADVAN2 TRANS2       ;  1cmt oral 
    
    $PK
    ;--------------pk prameters------------
      KA     = THETA(1) 
      CL     = THETA(2) * EXP(ETA(1)) * (WT/60)**(THETA(8))
      V      = THETA(3) * EXP(ETA(2)) * (WT/60)
    ;---------------pd parameters------------------------
      EMAX   = THETA(4) * EXP(ETA(3))    
      EC50   = THETA(5)
      EBSL   = THETA(6)            
      HILL   = THETA(7)       
    $ERROR
      CP     =  A(2)/V                                     ; drug concentration of central compartment
      EFF    =  EBSL + EMAX*CP**HILL/(EC50**HILL+CP**HILL) ; drug effect
      FLAG   =  1
      IF(DVID .EQ. 3 )  FLAG = 0
      Y      = FLAG*(CP*(1+EPS(1))+EPS(2)) + (1-FLAG)*(EFF*(1+EPS(3)))
      IPRED  = FLAG*CP + (1-FLAG)*EFF
      IRES   = DV - IPRED
      DEL    =  0
      IF (DV .EQ. 0) DEL    =  1
      IWRES  =  (1-DEL) * IRES/(DV + DEL)
    $THETA
      (0,1)          ;KA
      (0,0.5)        ;CL
      (0,10)         ;V
      (0,100)        ;EMAX
      (0,12)         ;EC50
      (0,1)          ;EBSL
      (0,1)          ;Hill
      (0,1)          ;WT_CL  
    $OMEGA
      (0.1)         ; IIV CL
      (0.1)         ; IIV V
      (0.1)         ; IIV EMAX
    $SIGMA
      (0.1)         ; EPS1_prop pk   
      (0.1)         ; EPS2_add pk   
      (0.1)         ; EPS3_prop pd   
    
    $EST METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    
    ; Xpose
    $TABLE ID TIME DV AMT DVID MDV EVID DVID WT KA CL V EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 CP EFF
    PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=run8-1.fit
    $TABLE ID TIME DV AMT DVID MDV EVID PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab8-1
    

    2. PRED模块

    • 每个受试者仅有单个观测值
    ;; 2. Description: pkpd_pred, linear
    $PROBLEM pkpd_pred, linear
    $INPUT ID=DROP DQTC=DV CMAX 
    $DATA 8-2.csv  IGNORE=# 
    $PRED
      A      =  THETA(1)           ;slope  
      B      =  THETA(2)           ;intercepter 
      EFF    =  A * CMAX +B        ;linear pd
      Y      =  EFF + ETA(1)       ;加和型 个体间+个体内总变异
    $THETA
      (0,0.08)       ; slope
      (0,0.3)        ; intercepter
    $OMEGA
      (0.1)         ; inter-&intra-individual
    $EST METHOD=0 MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    $TABLE DV CMAX EFF FILE=run8-2.fit
    
    • 每个受试者有多个观测值
    ;; 2. Description: pkpd_pred, Emax
    $PROBLEM synchronous pd, pkpd_pred, Emax
    $INPUT ID TIME DV CON 
    $DATA 8-3.csv  IGNORE=# 
    $PRED
      EMAX   =  THETA(1) * EXP(ETA(1))      
      EC50   =  THETA(2)   
      EBSL   =  THETA(3) 
      HILL   =  THETA(4) * EXP(ETA(2)) 
      EFF    =  EBSL +  EMAX*(CON**HILL)/(EC50**HILL+CON**HILL) 
      IPRED  =  EFF
      Y      =  EFF * (1+EPS(1))
      IRES   =  DV-IPRED 
      DEL    =  0
      IF (DV .EQ. 0) DEL    =  1
      IWRES  =  (1-DEL) * IRES/(DV + DEL)  
    $THETA
      (0,100)       ;EMAX
      (0,10)        ;EC50
      (0,1)         ;EBSL
      (0,1)         ;HILL
    $OMEGA
      (0.1)         ; IIV EMAX
      (0.1)         ; IIV HILL
    $SIGMA
      (0.1)            ; EPS1_prop 
    $EST METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    ; Xpose
    $TABLE ID TIME DV CON EFF EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 IPRED PRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=run8-3.fit
    $TABLE ID TIME DV PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab8-3
    

    效应室模型

    $PROBLEM 2cmt pkpd_Effect compartment ADVAN4
    $INPUT ID TIME DV AMT MDV EVID DVID WT
    $DATA 8-4.csv  IGNORE=# 
    $SUBROUTINES ADVAN4 TRANS4    ; 1cmt oral + effect compartment
    $PK
    ;---------------pk prameters------------
      KA     = THETA(1) 
      CL     = THETA(2) * EXP(ETA(1)) * (WT/60)**(THETA(9))
      V2     = THETA(3) * EXP(ETA(2)) * (WT/60)
    ;---------------pd parameters------------------------
      EMAX   = THETA(4) * EXP(ETA(3))    
      EC50   = THETA(5) * EXP(ETA(4))   
      EBSL   = THETA(6)            
      HILL   = THETA(7) * EXP(ETA(5))      
    ;----------------effect compartment parameters---------
      KE0    = THETA(8)
      V3     = V2 * 0.001           ; effect volume,set to very small
      Q      = KE0 * V3           
    $ERROR
      CP     =  A(2)/V2                           ; drug concentration in central compartment
      CE     =  A(3)/V3                           ; drug concentration in effect compartment 
      EFF    =  EBSL + EMAX*CE**HILL/(EC50**HILL+CE**HILL) ; drug effect
      FLAG   =  1
      IF(DVID .EQ. 3 )  FLAG = 0
      Y      = FLAG*(CP*(1+EPS(1))+EPS(2)) + (1-FLAG)*(EFF*(1+EPS(3)))
      IPRED  = FLAG*CP + (1-FLAG)*EFF
      IRES   = DV - IPRED
      DEL    =  0
      IF (DV .EQ. 0) DEL    =  1
      IWRES  =  (1-DEL) * IRES/(DV + DEL)
    $THETA
      (0,1)          ;KA
      (0,0.5)        ;CL
      (0,10)         ;V2
      (0,100)        ;EMAX
      (0,10)         ;EC50
      (0,1)          ;EBSL
      (0,1)          ;Hill
      (0,0.03)       ;KE0
      (0,1)          ;WT_CL
    $OMEGA
      (0.1)         ;IIV CL
      (0.1)         ;IIV V2
      (0.1)         ;IIV EMAX
      (0.1)         ;IIV EC50
      (0.1)         ;IIV HILL 
    $SIGMA
      (0.1)         ; EPS1_prop pk   
      (0.01)         ; EPS2_add pk   
      (0.1)         ; EPS3_prop pd  
    $EST METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    ; Xpose
    $TABLE ID TIME DV AMT DVID MDV EVID WT KA KE0 CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 CP CE EFF
    PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT NOAPP FILE=run8-4.fit
    $TABLE ID TIME DV AMT DVID MDV EVID PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab8-4
    $TABLE ID TIME MDV DVID KA KE0 CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 ONEHEADER NOPRINT FILE=patab8-4
    $TABLE ID TIME MDV DVID  WT ONEHEADER NOPRINT FILE=cotab8-4
    

    自定义模型

    ;; 2. Description: pkpd_advan6, Effect compartment
    $PROBLEM 2cmt pkpd_Effect compartment
    $INPUT ID TIME DV AMT CMT MDV EVID DVID WT
    $DATA 8-5.csv  IGNORE=# 
    $SUBROUTINES ADVAN6 TOL=6    ; 1cmt oral + effect compartment
    $MODEL
      COMP=(DEPO,DEFDOSE)
      COMP=(CENTRAL,DEFOBS)
      COMP=(EFF)
    $PK
    ;---------------pk prameters------------
      KA     = THETA(1) 
      CL     = THETA(2) * EXP(ETA(1)) * (WT/60)**(THETA(9))
      V2     = THETA(3) * EXP(ETA(2)) * (WT/60)
      K20    = CL/V2
    ;--------------pd prameters------------
      EMAX   = THETA(4) * EXP(ETA(3))    
      EC50   = THETA(5) * EXP(ETA(4))   
      EBSL   = THETA(6)            
      HILL   = THETA(7) * EXP(ETA(5)) 
    ;----------------effect compartment parameters---------
      KE0    = THETA(8)
    $DES
      DADT(1) = -KA * A(1)    
      DADT(2) =  KA * A(1) - K20  * A(2)
      DADT(3) =  KE0* (A(2)/V2-A(3))                    ; A(3) was defined as drug concentration in effect compartment
    $ERROR
      CE     =  A(3)                              ; drug concentration in effect compartment 
      CP     =  A(2)/V2                           ; drug concentration in central compartment  
      EFF    =  EBSL + EMAX*CE**HILL/(EC50**HILL+CE**HILL) ; drug effect
      FLAG   =  1
      IF(CMT .EQ. 3 )  FLAG = 0
      Y      = FLAG*(CP*(1+EPS(1))+EPS(2)) + (1-FLAG)*(EFF*(1+EPS(3)))
      IPRED  = FLAG*CP + (1-FLAG)*EFF
      IRES   = DV - IPRED
      DEL    =  0
      IF (DV .EQ. 0) DEL    =  1
      IWRES  =  (1-DEL) * IRES/(DV + DEL)
    $THETA
      (0,1)          ;KA
      (0,0.5)        ;CL
      (0,10)         ;V2
      (0,100)        ;EMAX
      (0,10)         ;EC50
      (0,1)          ;EBSL
      (0,1)          ;Hill
      (0,0.03)       ;KE0
      (0,1)          ;WT_CL
    $OMEGA
      (0.1)         ;IIV CL
      (0.1)         ;IIV V2
      (0.1)         ;IIV EMAX
      (0.1)         ;IIV EC50
      (0.1)         ;IIV HILL 
    $SIGMA
      (0.1)         ; EPS1_prop pk   
      (0.01)        ; EPS2_add pk   
      (0.1)         ; EPS3_prop pd  
    $EST METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    ; Xpose
    $TABLE ID TIME DV AMT CMT MDV EVID DVID WT KA KE0 CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 ETA5 CP CE EFF
    PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=run8-5.fit
    $TABLE ID TIME DV AMT CMT MDV PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab8-5
    $TABLE ID TIME MDV CMT KA KE0 CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 ETA5 ONEHEADER NOPRINT FILE=patab8-5
    $TABLE ID TIME MDV CMT WT ONEHEADER NOPRINT FILE=cotab8-5
    

    翻转模型

    ;; 2. Description: pkpd_advan6, Turn over
    $PROBLEM pkpd Turn over  
    $INPUT ID TIME DV AMT CMT MDV EVID DVID WT
    $DATA 8-6.csv  IGNORE=#  
    $SUBROUTINES ADVAN6 TOL=6        ; 1cmt oral + turn over compartment
    $MODEL
      COMP=(DEPO,DEFDOSE)
      COMP=(CENTRAL,DEFOBS)
      COMP=(TURNOVER)
    
    $PK
    ;--------------pk prameters------------
      KA     = THETA(1) 
      CL     = THETA(2) * EXP(ETA(1)) * (WT/60)**(THETA(9))
      V2     = THETA(3) * EXP(ETA(2)) * (WT/60)
      K20    = CL/V2
      S2     = V2
    ;--------------pd prameters------------
      EMAX   = THETA(4) * EXP(ETA(3))    
      EC50   = THETA(5) * EXP(ETA(4))   
      EBSL   = THETA(6)            
      HILL   = THETA(7)      
    ;--------------turn over prameters------------
      A_0(3) = EBSL  
      KOUT   = THETA(8) * EXP(ETA(5))
      KIN    = KOUT     * EBSL
    
    $DES
      CP      = A(2)/V2                                 ; drug concentration in central compartment
      EFF     = 1 + EMAX*CP**HILL/(EC50**HILL+CP**HILL) ; drug effect
      DADT(1) = -KA * A(1)    
      DADT(2) =  KA * A(1) - K20  * A(2)
      DADT(3) =  KIN* EFF  - KOUT * A(3)
    
    $ERROR
      IPRED                 = F
      FLAG                  = 1
      IF(CMT .EQ. 3 )  FLAG = 0
      Y                     = FLAG*(F*(1+EPS(1))+EPS(2)) + (1-FLAG)*(F*(1+EPS(3)))
      IRES                  = DV-IPRED
      DEL                   =  0
      IF (DV .EQ. 0) DEL    =  1
      IWRES                 =  (1-DEL) * IRES/(DV + DEL)
    $THETA
      (0,1)          ;KA
      (0,0.5)        ;CL
      (0,10)         ;V2
      (0,100)        ;EMAX
      (0,10)         ;EC50
      (0,1)          ;EBSL
      (0,1)          ;Hill
      (0,0.05)       ;KOUT
      (0,1)          ;WT_CL
    
    $OMEGA
      (0.1)         ;IIV CL
      (0.1)         ;IIV V2
      (0.1)         ;IIV EMAX
      (0.1)         ;IIV EC50
      (0.1)         ;IIV KOUT 
    $SIGMA
      (0.1)         ; EPS1_prop pk   
      (0.01)        ; EPS2_add pk   
      (0.1)         ; EPS3_prop pd   
    
    $EST METHOD=1 INTER MAXEVAL=9999 NOABORT SIG=3 PRINT=5
    $COV PRINT=E
    
    ; Xpose
    $TABLE ID TIME DV AMT CMT MDV EVID DVID WT KA KOUT CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 ETA5 CP EFF
    PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT NOAPP FILE=run8-6.fit
    $TABLE ID TIME DV AMT CMT MDV PRED IPRED RES IRES IWRES CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=sdtab8-6
    $TABLE ID TIME MDV CMT KA KOUT CL V2 EMAX EC50 EBSL HILL ETA1 ETA2 ETA3 ETA4 ETA5 ONEHEADER NOPRINT FILE=patab8-6
    $TABLE ID TIME MDV CMT WT ONEHEADER NOPRINT FILE=cotab8-6
    

    三、药动学药效学模型的其他考虑

    药动学参数的输出

    输出cmax和tmax定义

    $ABBREVIATED COMRES=2
    

    模块的选择

    药动学药效学模型的拟合顺序

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  • 入行机器学习,主要难在哪里?

    千次阅读 2019-04-10 10:08:19
    这要求对每个算法和模型的优劣势都了如指掌,这个技能可以通过过这些模型(课程、教程、Paper等)来获得。当然这类知识构建的困难是计算机所有领域都存在的,不仅仅是机器学习。 2、机器学习很难调试 这种困难...
  • 细思极恐——R语言forestplot包画meta分析群体药常用森林图 今天,笔者想分享一下最近科研作图的经历,最主要的就是用于群体药模型建立的森林图,其百度百科定义为: 森林图是以统计指标和统计分析方法为...
  • 茶碱数据文件报告来自抗哮喘药物茶碱动力学研究的数据。给 12 名受试者口服茶碱,然后在接下来的 25 小时内在 11 个时间点测量血清浓度。 head(thdat) 此处,时间是从抽取样品时开始给的时间(h),浓度是...
  • @TOC一种突发事件的时滞动力学模型 2019-nCoV与参数辨识 摘要 在本文中,我们提出了一个具有时滞的动态系统来描述2019-nCoV在中国的爆发。这种传染病的一个典型特征是它可以在潜伏期传播,因此可以用微分方程中的...
  • 在这里,我们需要用到心理动力学,主要涉及到1个心理分析方法论(心理投射)和1个心理分析工具(Censydiam消费动机费模型)。 三、如何从用户的标签信息中获得情感洞察 -运用“心理投射”分析方法 3.1 什么是“心理...
  • 单剂量给药下如何研究药代动力学仓室模型半衰期研究将被探讨,通过在在线性与非线性的仓室模型范围中,具体分析给药体的药量与半衰期之间关系,以此达到给定需求的药量如何定量的求解仓室药物的半衰期这一问题的目标...
  • 在这里,我们需要用到心理动力学,主要涉及到1个心理分析方法论(心理投射)和1个心理分析工具(Censydiam消费动机费模型)。 三、如何从用户的标签信息中获得情感洞察:运用“心理投射”分析方法 1、 什么是“心理...
  • 导读侵袭性真菌感染对公共健康构成了重大威胁,是抗菌素耐性的一个未得到充分认识的组成部分,是全球新出现的危机。在全球环境发生深刻变化和高危人群不断扩大的时期,人类感染病原真菌正在对所有已获许可的系统性...
  • 在这里,我们需要用到心理动力学,主要涉及到1个心理分析方法论(心理投射)和1个心理分析工具(Censydiam消费动机费模型)。 三、如何从用户的标签信息中获得情感洞察:运用“心理投射”分析方法 1、 什么是...
  • 2.药品注册补充申请:已批准生产的新、在监测期内,原申请单位需要变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书、标签内载明事项的,以及改变生产工艺影响药品质量等,根据法规需要向食品药品监督管理局提出...
  • 西方心理

    千次阅读 多人点赞 2019-11-30 05:10:52
    目录一、导论1:学科性质2:研究对象3:研究方法等一些概念4:研究意义5: 习题二、心理观念的起源1:起源条件:思维互渗律的解体2:起源时间3:起源的途径(推断)4:习题三、理念论心理思想1- 毕达哥拉斯学派: 强调“数...
  • 1928 年,英国细菌家弗莱明发现一种新霉菌,具有极强的杀菌作用,因为是青霉分泌的,被命名为青霉素,这一药物被丘吉尔称为 “二战时最伟大的发明”,将人类平均寿命延长了20多年。今天有科学家认为,如果有新的...
  • 相关研究均未明确提及药物现有的形态学和药代动力学特性(如剂量、半衰期和清除率),而这些特性对原适应症的应用指导和批准至关重要。 临床界并没有等到更确凿的试验结果。而FDA最初的认可在不到3个月的时间里就被...
  • 中国科学技术大学研究生细胞生物II考试复习资料 2021见资源,可预览下载,2018、2017年考试题目: 复习题示例: 重点内容: 1.请简述RNA World Hypothesis的基本内容及支持这个假说的主要依据。 RNA世界假说是...
  • 提高研发效率,AI分子性质预测对药物研发意义重大 药物的物理化学性质会间接影响药物的药代动力学特性和靶向受体,所以化合物的生物活性筛选是现代药物研发中关键的一环,其主要目的是在大量候选化合物中发现针对...
  • 互联网可访问群体药代动力学服务-血友病(Web Accessible Population Pharmacokinetics Service – Hemophillia, WAPPS-Hemo)上可查到针对Nuwiq ® 的预测模型。新增Nuwiq ® 瓶装规格可使医生通过不同瓶装规格的组合...
  • 数学建模之微分方程模型详解

    千次阅读 多人点赞 2022-03-10 21:44:44
    利用它可建立纯数学(特别是几何)模型,物理学(如动力学、电学、核物理学等)模型,航空航天(火箭、宇宙飞船技术)模型,考古(鉴定文物年代)模型,交通(如电路信号,特别是红绿灯亮的时间)模型,生态(人口、...
  • 心理-认识自我

    千次阅读 2019-10-13 23:36:05
    心理为人们打开重新认识自己与外界以及他人的一扇窗,能让我们更清楚的认识自己,知道他人某些言行背后的心里冬季,有效地调控自己的情感和行为,从而能够更好地与自己和他人的相处。
  • 我们综述了人工智能技术在肿瘤成像中的发展和机遇,重点介绍了基于人工的影像组方法和基于深度学习的方法,并举例说明了它们在决策支持中的应用。我们还解决了临床应用过程中面临的挑战,包括数据整理和标注、可...
  • 、点击率 (CTR) 预测 [14]、用户推荐系统 [15]、客户流失预测 [16]、[17]、网络安全 [ 18]、欺诈检测 [19]、身份保护 [20]、心理 [21]、延迟估计 [22]、异常检测 [23] 等。在所有这些应用程序中,预测性能和稳健性...

空空如也

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群体药代动力学